【摘 要】
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2型糖尿病是一种慢性内分泌代谢疾病,严重威胁人类健康.蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用.分子生物学实验证明,敲除PTP1B基因,不仅
【机 构】
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中国科学院海洋研究所,山东青岛266071
【出 处】
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第二届海峡两岸藻类学与藻类产业论坛
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2型糖尿病是一种慢性内分泌代谢疾病,严重威胁人类健康.蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用.分子生物学实验证明,敲除PTP1B基因,不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性,而且能够明显降低肥胖症的患病机率.因此,寻找小分子PTP1B抑制剂己成为治疗2型糖尿病的新途径.本课题组对十余种海藻进行了系统的化学成分研究,发现来源于红藻松节藻Rhodomela confervoides的溴酚类化合物BPN表现出很强的PTP1B抑制活性(IC50=0.84μM).为了寻找具有临床应用前景的强活性目标化合物,我们以BPN为先导物,设计合成了46个新型溴系列衍生物,其中,化合物HPN比先导物BPN具有更强的PTP1B抑制活性(IC50=0.63 μM),而对与其同源性较高的TCPTP、SHP-1以及SHP-2的IC50均大于50 μM,说明HPN具有良好的选择专一性.我们选择db/db鼠模型,对HPN进行为期8周的抗糖尿病药效学研究.与模型组相比,HPN中、低剂量组给药7、8周体重低于模型组(P＜0.05),而高剂量组未见对体重显著影响；此外,HPN各剂量能够部分减少低糖尿病小鼠的摄食量,对改善多食症狀具有一定作用；8周给药期间,HPN高剂量组自给药第1周即可明显降低模型动物血糖水平,且全部试验期间均能显著降低血糖水平(P＜0.05,P＜0.01),中剂量组给药前5周血糖水平相对于模型动物也有统计学显著性的降低(P＜0.05,P＜0.01)；HPN对血脂具有剂量依赖性的降低作用,其中高剂量作用显著(P＜0.05,P＜0.01)；HPN高、中剂量组(P＜0.05)均能显著降低模型动物糖化血红蛋白水平以及糖化血清蛋白水平,以上结果显示,HPN效果优于临床一线用药"二甲双胍",正在开展临床前研究,有望成为治疗2型糖尿病与肥胖症的海洋新药.
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