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2 型糖尿病是一种慢性内分泌代谢疾病,严重威胁人类健康.蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用.分子生物学实验证明,敲除PTP1B 基因,不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性,而且能够明显降低肥胖症的患病机率.因此,寻找小分子PTP1B抑制剂已成为治疗2 型糖尿病的新途径.本课题组对十余种海藻进行了系统的化学成分研究,发现来源于红藻松节藻Rhodomelaconfervoides 的溴酚类化合物BPN 表现出很强的PTP1B 抑制活性(IC50 = 0.84μM).为了寻找具有临床应用前景的强活性目标化合物,我们以BPN 为先导物,设计合成了22 个新型溴系列衍生物,体外活性筛选发现合成的衍生物在20 mg/mL 浓度时,对PTP1B 有不同程度的抑制作用(抑制率5.62％–96.25％),其中,化合物HPN 比先导物BPN 具有更强的PTP1B 抑制活性(IC50 = 0.63 μM),而对与其同源性较高的TCPTP、SHP-1 以及SHP-2 的IC50 均大于50 μM,说明HPN 具有良好的选择专一性.采用仓鼠卵巢细胞(CHO)对HPN 进行细胞中IR 磷酸化水平测定,蛋白印记实验结果显示,在1 和3μg/mL 的浓度下,HPN 可浓度依赖的提高CHO 细胞内胰岛素受体IR 的磷酸化水平,一定程度上显示了PTP1B 活性抑制对底物IR 去磷酸化的保护作用.于是,我们选择db/db 小鼠模型,对HPN进行为期8 周的抗糖尿病药效学研究.结果显示,与模型组相比,HPN 中、低剂量组给药7、8 周体重低于模型组(P＜0.05),而高剂量组未见对体重显著影响；此外,HPN 各剂量能够部分减少低糖尿病小鼠的摄食量,对改善多食症状具有一定作用；8 周给药期间,HPN 高剂量组自给药第1 周即可明显降低模型动物血糖水平,且全部试验期间均能显著降低血糖水平(P＜0.05,P＜0.01),中剂量组给药前5 周血糖水平相对于模型动物也有统计学显著性的降低(P＜0.05,P＜0.01)；HPN 对血脂具有剂量依赖性的降低作用,其中高剂量作用显著(P＜0.05,P＜0.01),但改善程度略弱于阳性药罗格列酮组；HPN 高、中剂量组(P＜0.05)均能显著降低模型动物糖化血红蛋白水平以及糖化血清蛋白水平.