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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是在老年和老年前期多发的神经系统退行性病变,起病隐匿,主要体现在一定程度的精神症状及行为障碍,随着其病情进行性加重,患者的认知功能减退,逐渐丧失自理能力。β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）学说在AD发生发展过程中较为公认,即脑内Aβ生成与清除过程失调引起的脑内Aβ异常聚积导致AD发生。脑内AD特征性病理改变的发生早于认知损害,而Aβ大量聚积被认为是AD重要的特征性病理改变。因此,通过脑内Aβ清除对AD进行早期干预成为重要的防治手段。胰岛素降解酶（Insulin degrading enzyme,IDE）可通过酶降解途径清除Aβ。研究证实,过表达IDE可延缓Aβ相关病理改变的发生,而IDE基因缺陷的小鼠脑内Aβ水平显著上升,且记忆能力有所下降。组蛋白乙酰化修饰参与AD的发病,其过程受组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases,HDACs）调节,HDACs是防治AD的分子靶点。HDAC1对学习记忆能力具有负向调控作用,靶向抑制HDAC1可改善与AD相关的认知缺陷。研究表明,HDAC1可通过与IDE启动子结合抑制其表达,提示抑制HDAC1可能上调AD脑中IDE的表达。益生元是一类天然存在的、可通过改善肠道菌群从而促进健康的膳食成分,在神经保护方面的作用受关注颇多。低聚果糖（Fructo-oligos accharide,FOS）被证实可减轻AD鼠脑内Aβ沉积并降低神经功能的损伤,另有研究表明FOS具有抑制HDAC1的作用,但FOS是否可以通过HDAC1调节IDE表达尚有待证实。微小RNA（micro RNA,miRNA）是高度保守的非编码RNA,参与神经元的发生与分化。应用miRNA微阵列分析发现,miR-149在灰质中表达下降。生物信息学预测miR-149可抑制HDAC1表达,因此AD脑中HDAC1表达的升高可能与miR-149低表达有关。然而,miR-149是否介导FOS对AD脑内HDAC1表达的调节尚不清楚。综上,本研究结合体内和体外实验,探究了miR-149对HDAC1的抑制及其在低聚果糖调节AD模型小鼠脑中IDE表达的影响。本研究结果可进一步揭示AD的发病机理,为AD的防治提供依据。方法:将5月龄AD模型小鼠与野生型小鼠分为AD模型组、AD干预组、野生对照组、野生干预组。小鼠干预时长为6个月,干预组小鼠使用含5%FOS的水喂饲,对照组小鼠喂饲蒸馏水。实验末期时采用避暗实验检测小鼠的神经行为学。采用硫黄素T染色方法进行脑组织Aβ沉积情况的检测,采用q RT-PCR进行脑组织miR-149表达水平的测定,再分别采用q RT-PCR和Western Blotting检测脑组织IDE、HDAC1表达水平。体外培养SH-SY5Y细胞,miR-149模拟物和抑制剂处理细胞,分别采用q RT-PCR和Western Blotting检测脑组织IDE、HDAC1表达水平。siRNA干扰技术用于沉默SH-SY5Y细胞中的HDAC1基因,而后采用q RT-PCR和Western Blotting进行细胞IDE表达水平的测定。结果:1.实验期间各组小鼠无异常表现且未见死亡,摄食量与摄水量差异无统计学意义;各组小鼠体重均有增加,组间差异无统计学意义。2.避暗实验结果显示,与野生对照组相比,AD模型组小鼠潜伏期降低,错误次数增高,差异具有统计学意义（P<0.01）;与AD模型组相比,AD干预组小鼠潜伏期增高,错误次数降低,差异具有统计学意义（P<0.01）。3.AD模型组与AD干预组小鼠脑中Aβ沉积个数多于野生对照组（P<0.01）;AD干预组小鼠脑中Aβ沉积个数少于AD模型组（P<0.01）。4.AD模型组小鼠脑皮质IDE m RNA及蛋白表达水平显著高于野生对照组（P<0.01）;AD干预组小鼠脑皮质IDE m RNA及蛋白表达水平显著低于AD模型组（P<0.01）。5.AD模型组小鼠脑皮质HDAC1 m RNA及蛋白表达水平显著高于野生对照组小鼠（P<0.01）;AD干预组小鼠脑皮质HDAC1 m RNA及蛋白表达水平显著低于AD模型组小鼠（P<0.01）。6.AD模型组和AD干预组小鼠脑皮质miR-149水平显著低于野生对照组小鼠（P<0.01）;AD干预组小鼠脑皮质miR-149水平显著高于AD模型组小鼠（P<0.01）。7.miR-149模拟物组HDAC1 m RNA及蛋白表达水平降低,IDE m RNA表达水平升高,而IDE蛋白表达水平降低。miR-149抑制剂组HDAC1m RNA及蛋白表达水平升高,IDE m RNA表达水平降低,而IDE蛋白表达水平升高。8.沉默HDAC1的SH-SY5Y细胞其IDE m RNA及蛋白的表达水平上升（P<0.01）。结论:FOS可减少AD模型小鼠脑内Aβ沉积,改善小鼠认知功能,miR-149对HDAC1的抑制参与FOS对AD模型小鼠脑中IDE表达的调节。