作为承担身体新陈代谢的主要器官，肝脏在遭受各种损伤因素后，肝细胞会启动修复，以恢复正常的肝脏功能。但当肝脏遭受慢性损伤后，过度分泌的细胞外基质蛋白会导致肝脏淤痕的产生，最终发展为肝脏纤维化。肝纤维化作为大多数慢性肝病的主要特征，最终会导致肝硬化和肝功能衰竭。目前认为肝纤维化存在逆转的可能性，这种逆转会治愈大多数的慢性肝病患者。miRNAs（microRNAs）作为经典的非编码RNA，参与到各种生理和病理活动的调节中。最近的研究发现，在多种慢性肝病引起的肝纤维化中比如病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、胆汁阻塞性疾病、非酒精性脂肪肝中，miRNA也发挥着不同的作用。因此在我们的研究中，我们通过研究miR-149-5p(miR-149)和miR-149-3p（miR-149*）是否参与肝脏纤维化的发生，为临床上寻找更多的肝纤维化有效的治疗手段和靶点。
　　我们早期的研究发现miR-149*可以抑制LPS引起的肝脏炎症和DEN诱导的肝癌。但是在肝脏纤维化发展过程中的作用尚不明确，因此本课题将系统地研究miR-149和miR-149*在肝脏纤维化中的作用以及分子机制，以探讨其作为肝纤维化药物靶点的可行性。
　　我们利用miR-149*基因组敲除小鼠，建立CCl4和胆管结扎(BDL)引起的急性肝损伤模型以及CCl4引起的肝纤维化模型。小鼠尾静脉注射miR-149agomir、miR-149*agomir和对照NC agomir，研究miR-149和miR-149*在体内是否能抑制肝纤维化的进展。通过转染将miR-149mimic、miR-149*mimic和对照NC mimic转入人肝星型细胞LX2中，研究miR-149和miR-149*在体外如何调控肝星型细胞的激活。然后利用TargetScan、miRDB、Pictar等生物信息网站寻找miR-149和miR-149*的作用靶点，同时通过荧光素酶报告实验、蛋白免疫印迹杂交实验和荧光实时定量PCR实验验证靶点的准确性。最后构建miR-149靶基因IGFBP5的过表达质粒，以探究IGFBP5在肝纤维化发展过程中的作用。
　　通过以上实验，我们发现了miR-149*基因组敲除小鼠在遭遇CCl4刺激时表现出更严重的肝脏损伤和纤维化，同时首次发现纤维化小鼠的肝脏中，miR-149和miR-149*的表达下调，而且CCl4引起的肝脏纤维化可以通过外源加入miR-149和miR-149*从而得以恢复。同时首次将IGFBP5鉴定为miR-149的靶点，同时证明IGFBP5可以促进小鼠纤维化和肝星型细胞的活化。因此我们的实验将miR-149和miR-149*鉴定为肝纤维化诊断的标志物和治疗靶点。