【摘 要】
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背景:烟曲霉（Aspergillus fumigatus）是在自然环境中年普遍存在的条件性致病真菌。近年来由于实体器官移植、糖皮质激素以及广谱抗生素等治疗的广泛应用,侵袭性曲霉病患者人数逐年上升。面对宿主体内苛刻的生存环境,真菌已形成一系列对应机制,以有利于自身生长发育,减弱被宿主免疫反应破坏避免降解,这也是近年来烟曲霉抗真菌耐药性逐年递增的原因之一。调节性T细胞（regulatory T cel
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背景:烟曲霉（Aspergillus fumigatus）是在自然环境中年普遍存在的条件性致病真菌。近年来由于实体器官移植、糖皮质激素以及广谱抗生素等治疗的广泛应用,侵袭性曲霉病患者人数逐年上升。面对宿主体内苛刻的生存环境,真菌已形成一系列对应机制,以有利于自身生长发育,减弱被宿主免疫反应破坏避免降解,这也是近年来烟曲霉抗真菌耐药性逐年递增的原因之一。调节性T细胞（regulatory T cells,Tregs）所具有的负向炎症免疫调节作用也可能成为限制宿主炎症促进免疫耐受和免疫逃逸的因素。在烟曲霉感染中Toll样受体2（Toll-like receptor 2,TLR2）参与识别烟曲霉细胞壁成分调节宿主免疫反应。已有证据表明TLR2是T细胞表面的共刺激受体,可以参与调控Treg细胞分化增殖。而对于免疫功能正常条件下,烟曲霉感染后Treg细胞的作用以及TLR2介导Treg细胞的作用机制尚不清楚。目的:探讨TLR2在烟曲霉诱导的肺损伤中对调节性T细胞调控作用以及机制探讨。方法:培养标准烟曲霉菌株AF293（Aspergillus fumigatus Fresenius293）,利用气管滴注法构建野生型（wild type,WT）和TLR2缺陷(TLR2-/-)小鼠烟曲霉肺部感染模型,通过腹腔注射CD25抗体抑制小鼠体内Treg细胞,体外实验采用小鼠脾细胞中分离提取的CD4+T细胞进行TLR2抑制剂C16H15NO4（C29）处理。通过显微镜观察小鼠肺组织真菌感染以及病理改变情况,采用平板菌落计数测定肺组织真菌负荷,ELISA试剂盒检测肺组织匀浆中TNF-α、IL-6和CCL2表达水平,q-PCR检测肺部Foxp3、TLR2基因表达情况,Western blot检测肺部Foxp3和TLR2的表达,采用流式细胞术检测CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞比例。结果:HE染色显示,小鼠气管滴注烟曲霉孢子后72小时肺组织病理评分明显升高（p＜0.0001）,TNF-α（p＜0.0001）,IL-6（p＜0.0001）和CCL2（p＜0.001）在感染后表达水平显著高于对照组。与对照组相比,烟曲霉感染小鼠脾脏中CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞占比增加（p＜0.0001）,肺部Foxp3 m RNA（p＜0.01）和蛋白（p＜0.05）表达水平上调。小鼠腹膜内注射CD25抗体后脾脏中Treg细胞比例降低（p＜0.0001）。Tregs抑制组在烟曲霉感染后24小时,血管周围的炎性细胞减少,与对照组相比,组织病理学评分下降（p＜0.05）,小鼠肺部烟曲霉负荷轻度减轻（p＜0.05）。与WT对照组相比,烟曲霉感染后72小时野生型小鼠肺组织中TLR2表达上调（p＜0.01）。在免疫正常条件下与WT小鼠相比,感染72小时后TLR2-/-小鼠肺损伤有所降低（p＜0.05）。基础状态下,TLR2缺陷小鼠脾组织中的CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞比例下降（p＜0.0001）,肺部Foxp3的表达水平降低（p＜0.05）;而烟曲霉感染后TLR2-/-小鼠脾脏中Treg细胞占比仍然低于WT感染组（p＜0.01）,肺部Foxp3的表达降低（p＜0.05）。在体外实验中,C29干预后,CD4+T细胞中分化为CD25+Foxp3+Treg细胞的比例下降（p＜0.0001）。结论:烟曲霉通过激活TLR2介导CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞的增殖和分化,引起肺曲霉菌感染小鼠肺损伤持续加重,这可能是逃避烟曲霉宿主防御的潜在机制。
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