冠心病是主要的心血管疾病类型之一,在世界范围内有着较高的发病率和死亡率。虽然手术和药物的治疗在近年来取得了一定的进步,但是冠心病患者的预后情况仍不容乐观。冠心病被认为是一种复杂的代谢性疾病,其发生发展与机体内代谢功能紊乱密切相关。然而,传统的代谢组学研究往往只能提供代谢物与疾病预后之间的相关性,无法明确其中的因果关联。并且,调节这些代谢产物在体内水平失衡的遗传和表观遗传机制尚不清楚。基于此,本研究通过在大规模多中心的中国冠心病患者队列中开展基于血浆代谢组的全基因组关联研究（metabo GWAS）,以识别代谢物数量性状基因座（metabo QTLs）和遗传调控的代谢表型（GIMs）,并探究GIMs与冠心病不良预后发生风险之间的因果关系。进一步地,我们开展基于血细胞DNA甲基化水平的代谢物-全表观基因组关联研究（metabo EWAS）,识别与GIMs显著相关的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（Cp G）位点,探索可能影响GIMs体内代谢水平紊乱的表观遗传标记。主要内容如下:（1）首先,本研究在共1,551例中国冠心病患者中开展metabo GWAS。研究中共分为两组,即单中心发现组（N=1,028）和多中心验证组（N=523）,我们采用填补后的3,435,396个单核苷酸多态性（SNP）位点与161个血浆代谢物以及12,880个代谢物的比值在两组中分别进行metabo GWAS。然后运用基于逆方差加权模型的荟萃分析法整合两组关联分析结果并检验两组之间的异质性。进一步,我们采用严格的多重假设检验阈值P<5×10-8/161=3.11×10-10和P=5×10-8/12,880=3.88×10-12,分别作为代谢物和代谢物比值的全基因组显著性阈值,在进行连锁不平衡分析等精细定位处理后,共识别了13个metabo QTLs,其中包含新识别的7个metabo QTLs:RHPN1,ZBTB16,LOC112268121,SLC10A1,GABRG3,ACSM2B和PWP2。（2）接着,我们在上述拥有5年随访信息的单中心发现组中开展Cox回归分析和Kaplan-Meier曲线分析以识别与冠心病临床终点事件相关的代谢物。在与metabo QTLs相关的9个GIMs（1,4-二氢-1-甲基-4-氧代-3-吡啶甲酰胺,甘氨鹅脱氧胆酸,3-吲哚丙酸,2-甲基琥珀酸,十二烷二酸,甘氨胆酸,3,4,5-三甲氧基苯甲酸,次黄嘌呤,肌苷）中,我们发现冠心病患者体内3-吲哚丙酸水平升高与主要不良心血管事件（MACE）发生风险降低相关（HR[95%CI],0.76[0.60–0.97]）。进一步,我们以基因型为工具变量,采用基于孟德尔随机化（MR）的研究设计方法来探索其中的因果关系。一样本MR分析结果表明体内3-吲哚丙酸水平升高与MACE发生风险降低之间存在因果关系（HR[95%CI],0.70[0.55-0.89]）。（3）最后,我们在包含470例冠心病患者的多中心队列中,开展基于血细胞DNA甲基化水平的metabo EWAS以识别与GIMs体内代谢紊乱相关的表观遗传标记。研究结果显示,除了十二烷二酸以外,其他八种代谢物（3,4,5-三甲氧基苯甲酸、肌苷、次黄嘌呤、甘氨胆酸、2-甲基琥珀酸、1,4-二氢-1-甲基-4-氧代-3-吡啶甲酰胺、甘氨鹅脱氧胆酸、3-吲哚丙酸）均可能受到不同程度的表观遗传调控作用。进一步地,Cp G位点甲基化与自身基因表达的相关性分析显示,分别与甘氨鹅脱氧胆酸(cg09883131,P=6.45×10-10)、1,4-二氢-1-甲基-4-氧代-3-吡啶甲酰胺(cg26465120,P=1.07×10-19)、次黄嘌呤(cg26767387,P=1.43×10-114)和肌苷(cg26767387,P=1.64×10-144)这四个代谢物最显著相关的Cp G位点的甲基化与其自身基因表达均呈显著负相关,提示这些表观遗传标记可能对上述代谢物的体内代谢紊乱起到重要的调控作用。综上,本研究通过在大规模的中国多中心冠心病患者中开展metabo GWAS,为我们识别了一系列metabo QTLs,并提供了相应的GIMs。随后,我们深入探讨了这些GIMs与冠心病临床终点事件发生风险之间的因果关联,并通过基于metabo EWAS的分析方式识别了与GIMs体内水平失衡相关的表观遗传标记。研究内容增加了我们对冠心病患者体内代谢水平失衡的分子机制的认识,研究结果可能为纠正冠心病患者体内代谢水平失衡和降低冠心病患者不良预后风险提供潜在的干预靶标,从而有助于指导冠心病不良预后的风险预测和治疗工具的开发。