目的:冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）与肠道菌群变化密切相关。近年来的研究表明,肠道微生物参与合成的代谢产物氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide,TMAO）已被证实促进动脉粥样硬化斑块的形成并且是不良心血管事件的预后标记物。然而,肠道微生物组在不同严重程度的冠心病患者中的具体特征以及与心血管疾病不良预后的相关性仍有待系统研究。方法:在第一部分的基线期,针对201名受试者进行多组学分析（肠道菌群16S rRNA基因的V3-V4区测序和血清非靶向代谢组学）,发现肠道菌群物种组成和血清代谢谱均随着冠心病的严重程度增加而发生了显着变化。在第二部分,将来自健康对照和冠心病患者的粪便混合物定殖到无菌C57BL/6 J小鼠中,饲以高脂饮食喂养12周。系统评估了冠心病相关菌群对胆汁酸代谢和胆固醇水平的影响,并通过转录组测序和流式细胞术探索了系统性和肠道免疫应答的变化。第三部分的研究中继续入组冠心病患者、扩充队列,针对319名受试者粪便样本进行了宏基因组测序,并展开了纵向随访。通过建立随机生存森林模型寻找与心血管不良结局相关的微生物预后标记物。针对ApoE-/-小鼠进行粪菌移植实验,探究紊乱失衡的冠心病相关菌群对动脉粥样硬化以及炎症表型的促进作用。最后,将与预后相关的菌株定植到无菌ApoE-/-小鼠中,观察其对血小板功能和血栓表型的影响。结果:在第一部分针对201名受试者的分析中,我们确定了与冠心病严重表型呈现正相关或负相关的29种代谢物模块,以及在冠心病不同亚组中特征性富集的细菌共丰度簇（Co-abundance group,CAG）。具有显著丰度变化的肠菌如Roseburia,Ruminococcaceae和Clostridium Ⅳ通过调节胆汁酸,芳香类化合物的代谢活性进而影响动脉粥样硬化的发生发展。基于这些特征性变化的细菌和代谢产物所构建的疾病分类器具有能够在另一独立小型验证队列中准确区分诊断冠心病不同亚组的鉴别能力。第二部分的动物实验研究发现,相较于健康对照,接受冠心病菌群定植的受体小鼠显示出增强的血管僵硬度。冠心病组受体小鼠表现为Clostridium symbiosum和Eggerthella丰度增加,使得小鼠血清和粪便中以石胆酸和酮衍生物为主的次级胆汁酸比例上调,并引起了循环胆固醇水平升高。并且,冠心病微生物定植促进小鼠小肠固有层以Th17/Treg失衡为主的异常免疫应答和肠屏障通透性恶化。第三部分的研究通过进行肠道菌群宏基因组数据分析,在菌株水平证明了肠道微生物的多样性和组成与冠心病的严重程度密切相关。明确了冠心病患者微生物的长期定植加剧ApoE-/-小鼠主动脉粥样硬化斑块的形成和斑块不稳定。紊乱的冠心病相关微生物产生更高水平的内毒素,作用于主动脉TLR4-CD14信号途径,引起血管和系统性免疫炎症反应的激活。表现为主动脉中性粒细胞比例增加和CD4+T淋巴细胞活化,脾脏中以Th1/Th2比率增加为主要特征的免疫失衡。该部分的研究重点评估了预测主要不良心血管事件的微生物特征,并且验证了不良预后相关肠菌标志物Bacteroides thetaiotaomicron具有促进血栓形成和刺激血小板活化的潜能。结论:肠道菌群及其代谢物与冠心病严重程度密切相关,冠心病患者肠道微生物组在动脉粥样硬化发生发展中有贡献,肠道菌群中的关键成员及其代谢物可能成为预测冠心病预后的生物标志物。本论文为了解宿主-肠道菌群在动脉粥样硬化发病机理中的相互作用以及日后开展个体化的精准二级预防诊疗提供了思路。