【摘 要】
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嘌呤是存在于人体内的一种物质,主要以嘌呤核苷酸的形式存在,在能量供应、代谢调节及组成辅酶等方面起着十分重要的作用。嘌呤与特定的嘧啶碱基一起时是DNA和RNA的组成部分,在生命过程中非常重要。嘌呤类衍生物在临床上治疗癌症、艾滋病等方面具有令人满意的疗效。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。组蛋白去乙酰化酶
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嘌呤是存在于人体内的一种物质,主要以嘌呤核苷酸的形式存在,在能量供应、代谢调节及组成辅酶等方面起着十分重要的作用。嘌呤与特定的嘧啶碱基一起时是DNA和RNA的组成部分,在生命过程中非常重要。嘌呤类衍生物在临床上治疗癌症、艾滋病等方面具有令人满意的疗效。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACi）通过增加细胞内组蛋白的乙酰化水平,提高基因的表达水平等途径,抑制肿瘤细胞的增殖,诱发肿瘤细胞周期阻滞、自噬、分化和凋亡,已经证明治疗癌症有着巨大的潜力。由于异羟肟酸类衍生物展现出对HDAC卓越的抑制活性,备受研究者们的重视。本文主要从以下几个方面进行研究:（1）本文综述了嘌呤类衍生物的合成方法及生物活性等研究进展,为嘌呤异羟肟酸类衍生物的开发和活性筛选提供参考依据。（2）本文以6-氯嘌呤为原料,设计一条合理的路线,合成嘌呤异羟肟酸类衍生物。合成路线具体为:以6-氯嘌呤为原料,以正丁醇为溶剂,三乙胺为缚酸剂,通过6位上烃氨基化反应生成6-脂肪胺类取代和6-芳胺类取代嘌呤类衍生物;或者以相应的醇为溶剂,醇钠为缚酸剂,通过6位上的烃氧基化反应合成嘌呤类衍生物;将合成的嘌呤衍生物以DMF为溶剂,K2CO3为缚酸剂,在室温下反应,通过N9位上的取代,合成活性酯中间体;最后以甲醇为溶剂,新制甲醇钠为缚酸剂,与盐酸羟胺反应,合成目标化合物6,9-二取代嘌呤异羟肟酸类衍生物。对合成的26个目标化合物通过红外、核磁共振、质谱进行结构确证。（3）使用Autodock软件将目标化合物与HDAC8进行分子对接,根据对接结果对目标化合物与HDAC活性位点中心Zn2+的结合、氢键作用力、静电效应等进行分析和讨论。（4）本文对目标化合物进行体外生物活性研究。通过比较目标化合物和阳性对照药HDAC抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性。筛选出对HDAC有较强的抑制作用的化合物3f、3g、5f、5g,其IC50值分别为1.40±0.18μM、0.92±0.14μM,1.34±0.15μM、1.99±0.17μM。化合物3g IC50值高于阳性对照SAHA(IC50=1.21±0.12μM)、化合物3l(IC50=14.64±1.20μM)对Hep G2细胞有较好的抗细胞增殖活性,化合物5g(IC50=11.10±0.58μM)对K562细胞抑制活性高于阳性对照药HU(IC50=19.86±0.36μM),化合5f对SGC-7901细胞、A549细胞、K562细胞抑制活性高于阳性对照药5-FU和HU。可对这些具有较好生物活性的化合物进行进一步的研究。
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