【摘 要】
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家族性腺瘤性息肉病(Family adenomatous polyposis,FAP)是一种常染色体显性遗传病,发病率在1/17000至1/5000之间,患者自十二、三岁时直肠乙状结肠内出现息肉状腺瘤,随着患者年龄的增大,整个结肠内可布满成百上千个腺瘤样息肉.组织学检查早期为轻度腺体增生,后期发展为典型腺瘤.如果不加以治疗,恶变率几乎为100％.该病的发生与结肠腺瘤性息肉病基因(adenomato
【机 构】
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中国医科大学医学基因组学教研室,沈阳 110001 中国医科大学附属第四医院胃肠外科,沈阳 110
【出 处】
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中华医学会2012年医学遗传学年会暨全国第十一次医学遗传学学术会议
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家族性腺瘤性息肉病(Family adenomatous polyposis,FAP)是一种常染色体显性遗传病,发病率在1/17000至1/5000之间,患者自十二、三岁时直肠乙状结肠内出现息肉状腺瘤,随着患者年龄的增大,整个结肠内可布满成百上千个腺瘤样息肉.组织学检查早期为轻度腺体增生,后期发展为典型腺瘤.如果不加以治疗,恶变率几乎为100％.该病的发生与结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli,APC)突变密切相关.正常情况下APC基因是抑癌基因,定位于5q21-22,包含有15个外显子和14个内含子,开放阅读框全长8538 bp,编码的APC蛋白包含2843个氨基酸.在胞质中APC蛋白同GSK3β,AXIN和CK1蛋白结合形成四聚体复合物可降解胞质内的β-Catenin蛋白,突变后的APC蛋白失去了形成β-Catenin降解复合体的能力,导致过多的游离β-Catenin在胞质内积聚,从而进入细胞核中与转录因子结合激活Wnt信号通路下游靶基因异常表达,引起肠道肿瘤的形成和转移.方法：本实验室收集5个FAP家系,依照患者知情同意权,先采集其先证者外周血,提取基因组DNA.针对APC基因的15个外显子以及外显子内含子交界处设计引物,通过PCR扩增测序检测APC基因突变情况.结果：通过测序,我们在五个家族性腺瘤样息肉病家系中均检测出APC基因突变.分别为：APC基因第14外显子内的点突变c.1766T＞A,该突变导致APC蛋白第589位由赖氨酸直接变为终止密码子(p.K589X)；APC基因的第15外显子的缺失突变c.3180-3184delAAAAC,缺失造成框移改变,在缺失后的第3位形成终止密码子(p.11060IfsX3)；APC基因的第15外显子的缺失突变c.2071-2102 del,缺失造成框移改变,在缺失后的第84位形成终止密码子(p.H672IfsX84).通过对HGMD数据库检索以及PCR-RFLP检测证实了APC基因的以上三处突变为新的突变；在另外两个家系中发现APC基因的第15外显子点突变c.2510C＞G,该突变导致APC编码蛋白第837位由丝氨酸直接变为终止密码子(p.S837X),为数据库报道的已知突变；APC基因的第12外显子点突变c.1604G＞C,该突变导致APC编码蛋白第516位由赖氨酸变为天冬氨酸(p.K516N),也为数据库报道的已知突变.结论：我们对五个FAP家系致病基因APC的筛查中,发现了三个国际上尚未报道的致病突变和两个已报道的致病突变,丰富了FAP的致病突变谱,明确了该病的致病基因,为该病的基因诊断和遗传咨询提供了依据,并为进一步研究APC基因的功能奠定了基础.
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