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2016年的诺贝尔化学奖授予法国的让-皮埃尔·索瓦日、英国的弗雷泽·斯托达特爵士和荷兰的伯纳德·L.费林加，以表彰他们在“分子机器的设计与合成”方面的成就。
那么，分子机器是什么？有什么用呢？
从幻想到现实
分子机器又称生物纳米机器，其构件主要是蛋白质等生物小分子。尽管分子机器是化学领域的发明和创造，但在医疗和其他领域会有大量的应用。1965年的诺贝尔物理学奖获得者理查德·菲利普斯·费曼早在1959年就在美国物理学会年会上提出，可以制造原子机器和分子汽车，而且分子机器未来将在手术和药物输送方面起到至关重要的治病救人的作用。例如，一个微小的机器人可以放入人体血液中，使其抵达心脏，并且查看哪里出了问题，然后它会拿出小刀，把不好的地方，比如肿瘤部位切除。
这种设想在1966年美国影片《奇幻旅行》中以科幻的形式得到体现，一个潜水艇舰队被微缩并注入到一个科学家的体内，为他进行血管手术从而拯救了他的生命。这在当时只是一种美好的想象。尽管今天的机器人在医疗中的应用还未成为现实，甚至不可能成为临床的常规治疗手段，但是已经有一些研究获得某些突破。
分子机器进入人体无论是进行手术还是输送药物都需要克服一些困难，例如，要避免机体免疫系统把分子机器当作入侵者加以攻击;体内的血流既可以是分子机器的动力（顺血流时），也可以是阻力（逆血流时），因此要考
虑分子机器在逆血流时的动力;分子机器如何瞄准目标，如癌细胞;分子机器的动能如何取得;分子机器到达目标时如何精准给药（药量多少）以及如何精准手术等，只有解决这些问题，才有可能让分子机器治病救人。
针对这些问题，国内外的纳米机器研究已经有诸多成果。早在2005年，中国科学院上海硅酸盐研究所就研发了一种纳米药物分子运输车（分子机器），直径只有200纳米，是一根头发直径的1/300。这种分子机器能在器官和血管中自由通行，并且对人体无害。它的外形像一个布满规则小孔的球体，药物装在小孔中，平时穿着一层有机外衣，中间含有四氧化三铁颗粒构成的磁性导航仪，在体外磁场驱动下，分子机器可准确到达病灶。
这种分子机器几乎达到人们预想的各种要求。分子机器装载的药物在沿途不会泄漏分毫，直到被引导到某一个特定疾病靶点才会释放出来。遇到酸性或者高离子强度液体时，分子机器的有机外衣会被脱去，分子机器上装载的药物可被释放出来。1克分子机器可以装载约1000毫克药物分子。
避免受到机体免疫系统攻击
尽管这种分子机器有诸多优点，但在今天的临床上还是没有得到应用，这也许与多项要素有关。一是该分子机器是由体外磁场导航，是否可以精准地被引导到身体最隐秘的目标部位，如胰腺或骨髓内还存在问题;二是在到达病灶后是以酸性或者高离子强度液体指导分子机器脱掉外衣而释放药物，这就限制了对某些疾病的针对性治疗，因为很多病灶以生物标记，如蛋白质分子作为靶标或促发药物释放的开关效果会更好;三是分子机器到达目标后的药量控制可能也不精确。
更重要的是，这样的分子机器首先要克服一个困境——避免被机体的免疫系统当成入侵者来清除。身体对外来物质会一视同仁地加以排斥，纳米级的分子机器也不例外。分子机器可以被机体的免疫系统视为细菌，或者直接由巨噬细胞发现并吞噬掉，或者通过其他方式破坏分子机器。此外，血液中的血清蛋白也会粘附在分子机器表面，以引起巨噬细胞注意，当巨噬细胞确定粘住的是外来物时就会吞掉它，或者发出信号，召集其他巨噬细胞一起来包围消灭分子机器。
为了让分子机器避开机体免疫系统的攻击，研究人员一开始是给分子机器涂上一层高分子的“外衣”，这些外衣像刷子从分子机器中伸出来，刷掉粘在它表面的各种血清蛋白，躲避免疫系统的巨噬细胞识别并攻击它。但是，分子机器表面穿上的有机外衣只能短暂阻止各种血清蛋白粘附在它表面，因此并不能长时间或永久避免人体免疫系统的攻击。
针对这个问题，美国最近的研究有了进展。美国宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院化学与生物分子工程教授丹尼斯·迪斯科的研究小组独辟蹊径，让巨噬细胞相信纳米分子机器是自己人而放过它们。
早在2008年，迪斯科团队就发现人体细胞膜上有一种叫作CD47的蛋白能与巨噬细胞受体SIRPa结合，这就像戒备深严的军事基地的门卫检查人们的通行证，CD47蛋白就是一种通行证，会告诉门卫巨噬细胞，“我是自己人，别攻击我，让我通过”。后来其他研究人员破解了CD47和SIRPa的连接结构。
在这些基础之上，迪斯科等人发现了执行类似CD47蛋白功能所需的最小氨基酸序列，并将这种小肽折叠起来充当通行证。他们用化学方法合成这种小肽，将其粘附在分子机器上递送抗癌药物。然后迪斯科等人把分子机器注射到经过基因工程改造的小鼠体内检验其功效，这些小鼠的巨噬细胞具有和人类相同的SIRPa受体。
研究人员进行对照研究，一组小鼠注射携带有CD47蛋白通行证的分子机器，另一组小鼠注射没有CD47蛋白的另一种纳米粒子（分子机器），然后检测小鼠免疫系统要多久才能识别出分子机器。二三十分钟后，注射带有通行证的分子机器的小鼠体内的分子机器数量是对照组分子机器的4倍。这说明对照组小鼠的免疫系统
能阻止分子机器，而注射携带有CD47蛋白通行证的分子机器的小鼠免疫系统能与分子机器和平共处。
当然，这种可以躲避机体免疫系统的分子机器进入临床应用还需要改进，例如将其通行证减少到只有几个氨基酸（通行证分子越简单，就越容易合成），而且如果能统一制造，就可以方便地制造成携带各种不同药物和植入物，甚至是手术刀的分子机器，并且能粘附在专门的抗体上瞄准癌细胞或其他病灶组织。 让分子机器直接找到目标
能躲避机体免疫系统的攻击是分子机器获得临床应用的重要一步，下一步就是引导分子机器到达目标，如癌细胞和如何针对癌细胞释放药物，以及释放多少药物。
针对病灶部位的靶向输送药物分为三级，依次为靶器官、病变细胞和病变细胞中的细胞器，现在，让分子机器向病变的器官和细胞输送药物有了一些成果，但是针对细胞内的细胞器输送药物还比较困难。
利用分子机器向特定目标输送药物又分为被动靶向和主动靶向两种。被动靶向主要是根据药物及分子机器本身的性质，使得携带有药物的分子机器被体内的单核巨噬细胞摄取，尤其是被肝脏的库普弗（Kupffer）细胞摄取，然后被运送到相应的器官如肝、脾等，这类分子机器除了有纳米球、微球外，还有脂质体（靶向制剂）等。
主动靶向则是对分子机器加以修饰，变得更加有针对性，就像导弹一样被定向发送到靶部位。例如，在载药分子机器的颗粒表面修饰特定的配体或抗体，使分子机器能够主动靶向具有相应受体和抗原决定簇的细胞。现在，主动靶向分子机器（制剂）主要有纳米球、长循环脂质体、免疫脂质体等。
最近，美国北卡罗来纳州立大学和中国药科大学的研究人员合作，用石墨烯片作为分子机器，将两种抗癌药主动有序地输送到癌细胞，而且，每种药物能靶向特定细胞的不同部位，成为一种新型的主动靶向分子机器。这种分子机器已经能定向到达亚细胞目标，即细胞内的细胞核等目标。
TRAIL是一种抗癌蛋白（药物），阿霉素也是一种对癌症有效的药物，但是，这两种药物发挥疗效的部位是不同的。TRAIL要传递到癌细胞外膜上时才最有效，阿霉素要传递到细胞核上时才最有效。
于是研究人员设计了一种分子机器，把TRAIL和阿霉素两种药物附着到石墨烯片上。石墨烯是一种二维的碳薄片，只有一个原子的厚度，阿霉素会与石墨烯物理结合，TRAIL则通过称为多肽的一段氨基酸链，结合到石墨烯的表面。研究人员希望让这两种药物按顺序进行传递，让每种药物在癌细胞的不同部位发挥最佳抗癌效果。
装载有TRAIL和阿霉素的石墨烯片（分子机器）以溶解状态进入血液，一般肿瘤会引起邻近血管泄漏，因此进入血流的分子机器会在肿瘤处的血管漏洞渗透进肿瘤。然后，石墨烯分子机器与癌细胞接触，癌细胞表面的受体会紧紧抓住TRAIL。同时，癌细胞表面常见的一些酶会切断TRAIL和石墨烯之间的多肽链，让TRAIL留在癌细胞表面，癌细胞则吸收装满阿霉素的石墨烯分子机器。
留在癌细胞表面的TRAIL会开启一个过程来触发癌细胞死亡。当石墨烯分子机器被癌细胞“吞食”后，细胞内的酸性环境会促使阿霉素从石墨烯上分离下来，以攻击癌细胞的细胞核。
由于石墨烯具有很大的表面积，因此，石墨烯分子机器又被称为“石墨烯飞毯”，它能将更多的TRAIL输送到目标癌细胞膜表面，还能将更多的阿霉素输送到癌细胞内部。
研究人员在实验室对患肺癌小鼠开展临床前试验，以检测这种分子机器的疗效。与单独使用阿霉素或TRAIL、或者阿霉素和TRAIL联合（石墨烯和TRAIL之间的肽类没有被切断）相比，这种分子机器输送药物的疗效更好。不过，这项分子机器输送药物技术还需要人体试验来确定它的效果。
智能分子机器输送药物
分子机器输送药物的最高境界是智能输送，也就是根据体内的不同环境和条件输送药物和释放最佳剂量。
由于输送药物的分子机器是一种生物聚合物，而且人体又是一个复杂的生命系统，前者会因为后者的种种因素而改变特性，甚至有时因为体内环境的变化而无法输送药物。人体内的环境包括物理因素（温度、压力、电荷和光线等）、化学因素（pH值，离子强度等）、生物信号因素（酶类，生物分子）等。例如，一般的实体瘤就具有微酸环境，因此，需要设计能应对这些环境的智能分子机器来输送药物。
在输送药物的分子机器的设计和应用中，首先需要根据上述种种因素设计“开关系统”，让分子机器能够利用“开关系统”进行程序化和可预测的方式释放药物，也称为按需释放药物，以达到增强疗效并降低药物毒性和副作用的目的。
例如，释放胰岛素的分子机器能够根据机体内部血糖水平的变化来释放胰岛素。对于具有微酸环境的实体瘤，就需要设计装载具有pH敏感性的抗肿瘤药物的分子机器，在到达肿瘤部位时，因肿瘤的酸性而让分子机器溶解并释放内容物，如抗癌药物阿霉素。
从这些角度看，分子机器输送药物或进行人体内的手术具有广阔的前景。而且，分子机器的出现会像19世纪30年代出现电机一样，带来技术和产业的广泛和飞跃发展。电机在后来带动了电动火车、洗衣机、风扇、食物处理器等多种发明，与电机相似，分子机器未来可以在医疗保健、能源和工业等行业大显身手。
【责任编辑】张田勘
那么，分子机器是什么？有什么用呢？
从幻想到现实
分子机器又称生物纳米机器，其构件主要是蛋白质等生物小分子。尽管分子机器是化学领域的发明和创造，但在医疗和其他领域会有大量的应用。1965年的诺贝尔物理学奖获得者理查德·菲利普斯·费曼早在1959年就在美国物理学会年会上提出，可以制造原子机器和分子汽车，而且分子机器未来将在手术和药物输送方面起到至关重要的治病救人的作用。例如，一个微小的机器人可以放入人体血液中，使其抵达心脏，并且查看哪里出了问题，然后它会拿出小刀，把不好的地方，比如肿瘤部位切除。
这种设想在1966年美国影片《奇幻旅行》中以科幻的形式得到体现，一个潜水艇舰队被微缩并注入到一个科学家的体内，为他进行血管手术从而拯救了他的生命。这在当时只是一种美好的想象。尽管今天的机器人在医疗中的应用还未成为现实，甚至不可能成为临床的常规治疗手段，但是已经有一些研究获得某些突破。
分子机器进入人体无论是进行手术还是输送药物都需要克服一些困难，例如，要避免机体免疫系统把分子机器当作入侵者加以攻击;体内的血流既可以是分子机器的动力（顺血流时），也可以是阻力（逆血流时），因此要考
虑分子机器在逆血流时的动力;分子机器如何瞄准目标，如癌细胞;分子机器的动能如何取得;分子机器到达目标时如何精准给药（药量多少）以及如何精准手术等，只有解决这些问题，才有可能让分子机器治病救人。
针对这些问题，国内外的纳米机器研究已经有诸多成果。早在2005年，中国科学院上海硅酸盐研究所就研发了一种纳米药物分子运输车（分子机器），直径只有200纳米，是一根头发直径的1/300。这种分子机器能在器官和血管中自由通行，并且对人体无害。它的外形像一个布满规则小孔的球体，药物装在小孔中，平时穿着一层有机外衣，中间含有四氧化三铁颗粒构成的磁性导航仪，在体外磁场驱动下，分子机器可准确到达病灶。
这种分子机器几乎达到人们预想的各种要求。分子机器装载的药物在沿途不会泄漏分毫，直到被引导到某一个特定疾病靶点才会释放出来。遇到酸性或者高离子强度液体时，分子机器的有机外衣会被脱去，分子机器上装载的药物可被释放出来。1克分子机器可以装载约1000毫克药物分子。
避免受到机体免疫系统攻击
尽管这种分子机器有诸多优点，但在今天的临床上还是没有得到应用，这也许与多项要素有关。一是该分子机器是由体外磁场导航，是否可以精准地被引导到身体最隐秘的目标部位，如胰腺或骨髓内还存在问题;二是在到达病灶后是以酸性或者高离子强度液体指导分子机器脱掉外衣而释放药物，这就限制了对某些疾病的针对性治疗，因为很多病灶以生物标记，如蛋白质分子作为靶标或促发药物释放的开关效果会更好;三是分子机器到达目标后的药量控制可能也不精确。
更重要的是，这样的分子机器首先要克服一个困境——避免被机体的免疫系统当成入侵者来清除。身体对外来物质会一视同仁地加以排斥，纳米级的分子机器也不例外。分子机器可以被机体的免疫系统视为细菌，或者直接由巨噬细胞发现并吞噬掉，或者通过其他方式破坏分子机器。此外，血液中的血清蛋白也会粘附在分子机器表面，以引起巨噬细胞注意，当巨噬细胞确定粘住的是外来物时就会吞掉它，或者发出信号，召集其他巨噬细胞一起来包围消灭分子机器。
为了让分子机器避开机体免疫系统的攻击，研究人员一开始是给分子机器涂上一层高分子的“外衣”，这些外衣像刷子从分子机器中伸出来，刷掉粘在它表面的各种血清蛋白，躲避免疫系统的巨噬细胞识别并攻击它。但是，分子机器表面穿上的有机外衣只能短暂阻止各种血清蛋白粘附在它表面，因此并不能长时间或永久避免人体免疫系统的攻击。
针对这个问题，美国最近的研究有了进展。美国宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院化学与生物分子工程教授丹尼斯·迪斯科的研究小组独辟蹊径，让巨噬细胞相信纳米分子机器是自己人而放过它们。
早在2008年，迪斯科团队就发现人体细胞膜上有一种叫作CD47的蛋白能与巨噬细胞受体SIRPa结合，这就像戒备深严的军事基地的门卫检查人们的通行证，CD47蛋白就是一种通行证，会告诉门卫巨噬细胞，“我是自己人，别攻击我，让我通过”。后来其他研究人员破解了CD47和SIRPa的连接结构。
在这些基础之上，迪斯科等人发现了执行类似CD47蛋白功能所需的最小氨基酸序列，并将这种小肽折叠起来充当通行证。他们用化学方法合成这种小肽，将其粘附在分子机器上递送抗癌药物。然后迪斯科等人把分子机器注射到经过基因工程改造的小鼠体内检验其功效，这些小鼠的巨噬细胞具有和人类相同的SIRPa受体。
研究人员进行对照研究，一组小鼠注射携带有CD47蛋白通行证的分子机器，另一组小鼠注射没有CD47蛋白的另一种纳米粒子（分子机器），然后检测小鼠免疫系统要多久才能识别出分子机器。二三十分钟后，注射带有通行证的分子机器的小鼠体内的分子机器数量是对照组分子机器的4倍。这说明对照组小鼠的免疫系统
能阻止分子机器，而注射携带有CD47蛋白通行证的分子机器的小鼠免疫系统能与分子机器和平共处。
当然，这种可以躲避机体免疫系统的分子机器进入临床应用还需要改进，例如将其通行证减少到只有几个氨基酸（通行证分子越简单，就越容易合成），而且如果能统一制造，就可以方便地制造成携带各种不同药物和植入物，甚至是手术刀的分子机器，并且能粘附在专门的抗体上瞄准癌细胞或其他病灶组织。 让分子机器直接找到目标
能躲避机体免疫系统的攻击是分子机器获得临床应用的重要一步，下一步就是引导分子机器到达目标，如癌细胞和如何针对癌细胞释放药物，以及释放多少药物。
针对病灶部位的靶向输送药物分为三级，依次为靶器官、病变细胞和病变细胞中的细胞器，现在，让分子机器向病变的器官和细胞输送药物有了一些成果，但是针对细胞内的细胞器输送药物还比较困难。
利用分子机器向特定目标输送药物又分为被动靶向和主动靶向两种。被动靶向主要是根据药物及分子机器本身的性质，使得携带有药物的分子机器被体内的单核巨噬细胞摄取，尤其是被肝脏的库普弗（Kupffer）细胞摄取，然后被运送到相应的器官如肝、脾等，这类分子机器除了有纳米球、微球外，还有脂质体（靶向制剂）等。
主动靶向则是对分子机器加以修饰，变得更加有针对性，就像导弹一样被定向发送到靶部位。例如，在载药分子机器的颗粒表面修饰特定的配体或抗体，使分子机器能够主动靶向具有相应受体和抗原决定簇的细胞。现在，主动靶向分子机器（制剂）主要有纳米球、长循环脂质体、免疫脂质体等。
最近，美国北卡罗来纳州立大学和中国药科大学的研究人员合作，用石墨烯片作为分子机器，将两种抗癌药主动有序地输送到癌细胞，而且，每种药物能靶向特定细胞的不同部位，成为一种新型的主动靶向分子机器。这种分子机器已经能定向到达亚细胞目标，即细胞内的细胞核等目标。
TRAIL是一种抗癌蛋白（药物），阿霉素也是一种对癌症有效的药物，但是，这两种药物发挥疗效的部位是不同的。TRAIL要传递到癌细胞外膜上时才最有效，阿霉素要传递到细胞核上时才最有效。
于是研究人员设计了一种分子机器，把TRAIL和阿霉素两种药物附着到石墨烯片上。石墨烯是一种二维的碳薄片，只有一个原子的厚度，阿霉素会与石墨烯物理结合，TRAIL则通过称为多肽的一段氨基酸链，结合到石墨烯的表面。研究人员希望让这两种药物按顺序进行传递，让每种药物在癌细胞的不同部位发挥最佳抗癌效果。
装载有TRAIL和阿霉素的石墨烯片（分子机器）以溶解状态进入血液，一般肿瘤会引起邻近血管泄漏，因此进入血流的分子机器会在肿瘤处的血管漏洞渗透进肿瘤。然后，石墨烯分子机器与癌细胞接触，癌细胞表面的受体会紧紧抓住TRAIL。同时，癌细胞表面常见的一些酶会切断TRAIL和石墨烯之间的多肽链，让TRAIL留在癌细胞表面，癌细胞则吸收装满阿霉素的石墨烯分子机器。
留在癌细胞表面的TRAIL会开启一个过程来触发癌细胞死亡。当石墨烯分子机器被癌细胞“吞食”后，细胞内的酸性环境会促使阿霉素从石墨烯上分离下来，以攻击癌细胞的细胞核。
由于石墨烯具有很大的表面积，因此，石墨烯分子机器又被称为“石墨烯飞毯”，它能将更多的TRAIL输送到目标癌细胞膜表面，还能将更多的阿霉素输送到癌细胞内部。
研究人员在实验室对患肺癌小鼠开展临床前试验，以检测这种分子机器的疗效。与单独使用阿霉素或TRAIL、或者阿霉素和TRAIL联合（石墨烯和TRAIL之间的肽类没有被切断）相比，这种分子机器输送药物的疗效更好。不过，这项分子机器输送药物技术还需要人体试验来确定它的效果。
智能分子机器输送药物
分子机器输送药物的最高境界是智能输送，也就是根据体内的不同环境和条件输送药物和释放最佳剂量。
由于输送药物的分子机器是一种生物聚合物，而且人体又是一个复杂的生命系统，前者会因为后者的种种因素而改变特性，甚至有时因为体内环境的变化而无法输送药物。人体内的环境包括物理因素（温度、压力、电荷和光线等）、化学因素（pH值，离子强度等）、生物信号因素（酶类，生物分子）等。例如，一般的实体瘤就具有微酸环境，因此，需要设计能应对这些环境的智能分子机器来输送药物。
在输送药物的分子机器的设计和应用中，首先需要根据上述种种因素设计“开关系统”，让分子机器能够利用“开关系统”进行程序化和可预测的方式释放药物，也称为按需释放药物，以达到增强疗效并降低药物毒性和副作用的目的。
例如，释放胰岛素的分子机器能够根据机体内部血糖水平的变化来释放胰岛素。对于具有微酸环境的实体瘤，就需要设计装载具有pH敏感性的抗肿瘤药物的分子机器，在到达肿瘤部位时，因肿瘤的酸性而让分子机器溶解并释放内容物，如抗癌药物阿霉素。
从这些角度看，分子机器输送药物或进行人体内的手术具有广阔的前景。而且，分子机器的出现会像19世纪30年代出现电机一样，带来技术和产业的广泛和飞跃发展。电机在后来带动了电动火车、洗衣机、风扇、食物处理器等多种发明，与电机相似，分子机器未来可以在医疗保健、能源和工业等行业大显身手。
【责任编辑】张田勘