【摘 要】
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骨肉瘤常见于儿童和青少年,多发生在四肢长骨的干骺端,是最常见的原发性恶性骨肿瘤,具有预后差、进展迅速、复发率高和侵袭性强的特点。骨肉瘤的5年生存率在单纯手术治疗的患者中不足20%,随着化疗药物在临床上的广泛应用,其长期生存率有了较大的提升。但因对化疗药物的耐药加之目前临床一线化疗药物的毒副作用,严重影响了其治疗结果。因此在过去四十多年中其长期生存率一直停滞不前。为改善骨肉瘤患者的预后及长期生存率,
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骨肉瘤常见于儿童和青少年,多发生在四肢长骨的干骺端,是最常见的原发性恶性骨肿瘤,具有预后差、进展迅速、复发率高和侵袭性强的特点。骨肉瘤的5年生存率在单纯手术治疗的患者中不足20%,随着化疗药物在临床上的广泛应用,其长期生存率有了较大的提升。但因对化疗药物的耐药加之目前临床一线化疗药物的毒副作用,严重影响了其治疗结果。因此在过去四十多年中其长期生存率一直停滞不前。为改善骨肉瘤患者的预后及长期生存率,寻找一种新的、有效的、安全的辅助化疗药物是临床上亟待解决的问题。新橙皮苷是一种来自柑橘类水果的类黄酮化合物,具有抗氧化、抗炎等多种生物学特性,对各种癌症也具有广泛的治疗作用。但是,新橙皮苷对人骨肉瘤的作用及其潜在机制尚未阐明。在本研究中,首先通过CCK-8实验发现了新橙皮苷对骨肉瘤细胞的细胞毒性作用,平板克隆实验证实了新橙皮苷对骨肉瘤细胞的增殖抑制作用。进一步研究发现新橙皮苷对骨肉瘤的增殖抑制作用是通过引起G2/M期阻滞来实现的,通过蛋白印迹进一步验证了用新橙皮苷处理后可引起相应周期蛋白表达的改变。另外,通过Hochest 33258染色、流式细胞仪、蛋白印记实验证实新橙皮苷治疗可导致caspase-8,-9,-3和PARP活化及线粒体膜电位的降低,说明新橙皮苷可通过内源性和外源性两种途径诱导骨肉瘤细胞凋亡。随后,自噬体的形成通过共聚焦显微镜及透射电镜在新橙皮苷处理组中被观察到,而使用自噬抑制剂后新橙皮苷的凋亡作用显著增强,表明新橙皮苷诱导的自噬是保护性的,而这种保护作用也通过蛋白印迹实验得到验证。为进一步研究新橙皮苷诱导骨肉瘤细胞凋亡及自噬的上游机制,我们随后的实验发现新橙皮苷诱导的骨肉瘤细胞凋亡和自噬与细胞内ROS的增加有关,使用ROS清除剂GSH后凋亡和自噬反应可被显著抑制。此外,用新橙皮苷处理可激活JNK信号通路,而用其抑制剂SP600125抑制JNK的活性后减弱了新橙皮苷诱导的细胞凋亡和自噬。总体而言,我们的实验结果表明,新橙皮苷通过激活人骨肉瘤细胞中的ROS/JNK信号通路导致G2/M期停滞并诱导细胞凋亡和自噬。
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