【摘 要】
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胎盘是维持母体子宫内胎儿生存和发育必不可少的重要器官。胎盘发育和功能异常将导致复发性流产、先兆子痫和胎儿宫内生长受限等多种妊娠相关疾病的发生。因此,深入了解胎盘发育和功能的调控机制,将为阐明胎盘发育相关疾病的致病机理提供新的理论基础,为相关疾病的治疗提供新思路。目前的研究表明,胎盘正常结构与功能单位的形成离不开胎盘滋养层细胞的正常分化,bHLH家族的转录因子Hand1是调控胎盘细胞滋养层巨细胞分化
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胎盘是维持母体子宫内胎儿生存和发育必不可少的重要器官。胎盘发育和功能异常将导致复发性流产、先兆子痫和胎儿宫内生长受限等多种妊娠相关疾病的发生。因此,深入了解胎盘发育和功能的调控机制,将为阐明胎盘发育相关疾病的致病机理提供新的理论基础,为相关疾病的治疗提供新思路。目前的研究表明,胎盘正常结构与功能单位的形成离不开胎盘滋养层细胞的正常分化,bHLH家族的转录因子Hand1是调控胎盘细胞滋养层巨细胞分化不可或缺的重要分子,在胎盘正常结构与功能单位形成中发挥重要的调控作用,但具体的调控机制仍知之甚少。本研究中,我们利用Teton和piggybac转座体系,构建Hand1诱导性过表达的胎盘滋养层细胞系,以单克隆筛选后的上述建系细胞为模型进行相关研究。通过分析上述细胞诱导性过表达Hand1后及文章报道的Hand1敲降后的RNA-seq数据,我们推测,G蛋白偶联受体Adgrg1为滋养层巨细胞分化过程中Hand1的潜在下游调控基因。滋养层巨细胞分化过程中,Hand1过表达后Adgrg1表达的增加及Hand1和Adgrg1在滋养层巨细胞内的共表达都为这一假设提供了强有力的支持依据。利用Chip-qPCR,Luciferase等技术进行的进一步研究证明,Adgrg1确实为Hand1新的下游调控基因,Hand1可结合Adgrg1的启动子上调其表达。通过siRNA敲降Adgrg1的实验我们还发现,Adgrg1可以抑制滋养层巨细胞标志性分子Prl2c2的表达及细胞迁移。Hand1 OE的补救实验也进一步表明,Hand1能够通过Adgrg1调控滋养层巨细胞的分化。此外,G蛋白偶联受体Adgrg1的配体Tgm2和Col3a1分别在小鼠胎盘连接部分Prl2c2+的滋养层巨细胞、螺旋动脉周围部分prl2c2+的滋养层巨细胞高表达,推测这些配体可能以自分泌/旁分泌的方式参与Adgrgl介导的上述调控过程,进而参与Hand1通过Adgrg1实现的对滋养层巨细胞分化及迁移功能的调控。综上所述,此项研究发现:Adgrg1是Hand1调控滋养层巨细胞分化过程中新的下游靶基因,Hand1可结合Adgrg1的启动子调控其表达,影响胎盘滋养层巨细胞的分化及迁移。Adgrg1的配体Tgm2和Col3a1也在胎盘内高表达,可能通过自分泌/旁分泌的方式参与Hand1通过Adgrg1实现的上述调控过程。因而,作为细胞表面跨膜受体的Adgrg1或可成为植入性胎盘等侵袭迁移相关胎盘疾病的潜在治疗靶点,为相关疾病的预防与治疗提供新参考。
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