目的:多囊卵巢综合征是常见的生殖内分泌疾病,是导致育龄期女性不孕的常见原因之一。临床常见症状主要有高雄激素血症、排卵障碍,可伴有胰岛素抵抗。研究发现二甲双胍和GLP-1受体激动剂可以有效的降低雄激素水平,但是其具体机制不明。近年来,研究认为PCOS是一种慢性炎症性疾病,其全身的慢性炎症状态可能导致子宫局部慢性炎症,从而导致子宫内膜容受性下降,导致妊娠率降低、流产率增高等。临床上也发现在促排卵治疗后,并没有提高患者的妊娠率。二甲双胍和艾塞那肽属于两种不同的胰岛素增敏剂,目前临床上应用于PCOS治疗,二者均可以降低PCOS的炎症状态和促进排卵、增加妊娠率,但具体机制不明。我们通过建立PCOS-IR大鼠模型,研究二甲双胍和艾塞那肽单药/联合干预对于PCOS-IR大鼠卵巢雄激素合成相关酶,子宫炎症状态的影响和可能机制,为临床指导用药和提高妊娠率提供新的思路。材料与方法:30只雌性SPF级Sprague Dawley（SD）大鼠,6周龄,体重170～190g,随机选取6只作为正常对照组（普通饮食喂养）,24只作为PCOS-IR模型组进行造模（60%高脂饮食喂养）。模型组使用来曲唑（溶于1%CMC中）按1mg/（kg·d）进行灌胃,对照组每日给予等体积的溶剂灌胃,共4周。4周后,将24只PCOS-IR模型大鼠随机分为PCOS-IR组6只,二甲双胍组（MET）6只,艾塞那肽组（EX）6只,联合组（COM）6只。对照组给予溶剂灌胃+生理盐水颈背部皮下注射+普通饮食饲养3周;PCOS-IR组每日给予生理盐水颈背部皮下注射,MET组每日给予二甲双胍300mg/kg（溶于生理盐水中）灌胃,EX组每日给予艾塞那肽10μg/kg（溶于生理盐水中）颈背部皮下注射,COM组每日给予二甲双胍300mg/kg灌胃+艾塞那肽10μg/kg颈背部皮下注射,PCOS-IR、MET、EX、COM组同时继续以来曲唑灌胃和60%高脂饮食饲养,共3周。3周后,所有大鼠进行空腹血糖、胰岛素、睾酮测量。留取一侧卵巢进行HE染色,另一侧卵巢置于-80℃备用,留取大鼠子宫组织置于-80℃备用。Western blot检测大鼠卵巢组织17α羟基化酶（CYP17A1）、芳香化酶（CYP19A1）,3β羟脱氢酶-2（HSD3B2）,子宫组织沉默信息因子-1（SIRT1）、NF-κB（p65）、TNF-α等蛋白表达。结果:（1）与对照组大鼠相比,PCOS-IR大鼠体质量明显增加（P<0.05）,血清T、FINS、FBG升高（P<0.05）,HOMA-IR升高,动情周期紊乱,卵巢镜下有多个囊状扩张卵泡。（2）药物干预后,MET、EX、COM组三组大鼠的体质量均明显降低（P<0.05）,COM组较MET组降低更加明显（P<0.05）,EX组与COM组无明显差异（P>0.05）。（3）三个药物干预组大鼠动情周期恢复,光镜下观察卵巢均可见清晰卵母细胞。（4）使用药物干预后,三个干预组血清T水平、FINS水平、HOMA-IR水平均明显降低（P<0.05）,但三组之间没有显示出统计学差异（P>0.05）;EX组、COM组大鼠同PCOS-IR大鼠相比血清FBG均明显降低（P<0.05）,但是MET组大鼠同PCOS-IR组相比没有显示出统计学差异（P>0.05）。（5）同对照组相比,PCOS-IR组大鼠卵巢组织CYP17A1蛋白表达升高（P<0.05）,CYP19A1、HSD3B2蛋白表达无明显变化（P>0.05）;药物干预后,CYP17A1、CYP19A1、HSD3B2蛋白表达并未显示出明显改变（P>0.05）。（6）与对照组大鼠相比,PCOS-IR组大鼠子宫组织SIRT1蛋白表达降低（P<0.05）,NF-κB（p65）、TNF-α蛋白表达升高（P<0.05）;同PCOS-IR组大鼠相比,三个干预组大鼠子宫组织SIRT1表达均升高（P<0.05）,NF-κB（p65）、TNF-α蛋白表达降低（P<0.05）,但是三个组的差异不具有统计学意义（P>0.05）。结论:来曲唑联合60%高脂饮食可以诱导PCOS-IR大鼠模型。在PCOS-IR大鼠中存在高雄激素血症,二甲双胍和艾塞那肽能够降低血清睾酮水平,但可能不是通过直接作用在雄激素合成相关酶上而起到作用,具体机制需要进一步探究。二甲双胍和艾塞那肽单药/联合可以减轻子宫慢性炎症状态,但联合使用并没有显示出更好的效果。二甲双胍和艾塞那肽可能通过SIRT1-NF-κB通路来改善子宫的慢性炎症状态。