【摘 要】
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在全球,非酒精性脂肪肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（Non-Alcoholic Steato Hepatitis,NASH）的发病率和患病率急剧上升,NASH可以发展为需要移植的终末期肝病和肝癌,大大增加了全球医疗系统的负担,因此迫切需要有效的治疗策略。但目前为止,美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何药物可用于治疗N
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在全球,非酒精性脂肪肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（Non-Alcoholic Steato Hepatitis,NASH）的发病率和患病率急剧上升,NASH可以发展为需要移植的终末期肝病和肝癌,大大增加了全球医疗系统的负担,因此迫切需要有效的治疗策略。但目前为止,美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准任何药物可用于治疗NASH。许多针对不同致病途径的治疗NAFLD的药物正在研究中,但只有少数药物在III期临床试验中证实了其功效,但仍有些不可避免的不良反应。水飞蓟宾是水飞蓟的提取物,其被用来治疗肝病已有2000多年的历史,现代临床也证明了其安全性高,副作用小,并且在人体中具有良好的耐受性。水飞蓟宾被用于各种肝脏疾病,特别是慢性肝病,肝硬化和肝细胞癌。使用水飞蓟宾的限制因素是其在水中的溶解度低,生物利用度低以及肠道吸收差,为了改善这一点,己经有很多对其结果改造的研究,但目前水飞蓟宾的结构改造和构效关系研究大多只针对单个或多个羟基,对其活性影响有限,因此对其进行有效的结构改造迫在眉睫。在归纳当前水飞蓟宾的合成方法与构效关系,设计合理合成路线的基础上,本论文的第二章以廉价化合物做为起始原料,全合成了13个水飞蓟宾衍生物,以发现更具保肝活性并且低毒性的NAFLD治疗药物。本章衍生物合成目标设计将水飞蓟宾的D环打开,并将黄酮环上的羰基还原为羟基或进一步将羟基还原为亚甲基,在此基础上,设计了将水飞蓟宾的E环苯环用吡啶环取代的化合物。整个合成路线收率较高,副产物少,易于后处理,具备工业大规模生产的条件。本论文的第三章用硫代乙酰胺诱导的斑马鱼脂肪肝模型对第二章合成的部分化合物进行了抑制肝脏脂肪变性的活性评价,与水飞蓟宾对照组相比,同等浓度下,所有供试化合物都显示出更高的抑制肝脏脂肪变性的活性,并且在供试化合物浓度达到200μM时,化合物3a和4m的抑制率超过了100%。本论文的结果为进一步的活性研究提供参考和依据,开辟了水飞蓟宾结构改造的新思路。
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