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为了研究一种新型的给药体系,聚离子复合物(PIC)胶束给药体系。首先,设计并合成了一系列不同接枝率的PIC胶束载体材料,其主链为聚天冬氨酸的衍生物聚天冬酰肼(PAHy),侧链为单甲醚聚乙二醇(mPEG)的接枝共聚物,聚乙二醇-聚天冬酰肼接枝共聚物(mPEG-g-PAHy)。此类共聚物中带有大量游离的氨基,可以在水溶液中电离出正电荷,用以包载带负电荷的药物。通过UV、IR、1H-NMR对其结构进行了表征,用粘度法测定其分子量、考察了其在不同介质中的溶解性并对其安全性进行了评价,进行了mPEG-g-PAHy的急性毒性实验、体外溶血实验、兔耳缘静脉血管刺激性实验、肌肉刺激性实验等。并进行了体外降解性实验,证明了mPEG-g-PAHy为可生物降解性载体材料。
应用紫外分光光度法测定模型药甘草酸二铵(DG)的基本理化性质、含量测定和体外释放,该方法准确可靠,方便快捷,能够很好的满足本实验研究中体外测定的各项分析要求。
在处方前研究中,测定了DG在不同介质中的溶解度,并对其稳定性进行了考察,表明其对光不稳定,热稳定性良好,对酸碱稳定。在此基础上对其处方因素、工艺因素进行了单因素考察,以粒径和包封率为指标,确定了最佳处方,对处方进行了验证,并优化了制剂的冻干处方,将其制成静脉注射用冻干粉针,并考察了冻干制剂再分散后的稳定性。
以DG为模型药,制备了甘草酸二铵-聚离子复合物胶束(DG-PICmicelles)冻干制剂,并测定其各项理化性质:pH、粒径分布、Zate电位、包封率等。考察了DG-PIC胶束在长期和加速实验条件下的稳定性。并考察了不同接枝率载体形成胶束的体外释放情况,以及胶束在不同种类、pH值、离子强度的释放介质中的体外释放情况,在与血浆同离子强度和pH值磷酸盐缓冲溶液中确有缓释药物的作用,并推测其释药机理为离子交换导致的药物离子的溶胀和扩散。甘草酸二铵聚离子复合物胶束,在与生理等渗且同pH值的磷酸盐缓冲溶液中的释放速率比甘草酸二铵溶液组缓慢,表明DG-PICmicelles在体外具有一定缓释药物的能力。
本实验中合成的mPEG-g-PAHy接枝共聚物载体材料,是一类在水溶液中带正电荷的载体材料,其可以与带负电荷的药物,通过静电作用形成聚离子复合物胶束,用以保护药物,延长药物的体内滞留时间,从而达到缓释并保护药物的目的,此类载体的应用还可以拓展到其他带负电荷的药物,如蛋白多肽类药物,基因药物等,作为保护此类易失活,生物半衰期短的药物,延长此类药物体内滞留时间的优良候选载体。