STAT3抑制剂减轻脂多糖/右旋半乳糖胺诱导的小鼠急性肝损伤

来源 :重庆医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:ChinaKing1
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目的:急性肝损伤是一种由病毒、细菌、药物、毒素、酒精等引起的危及生命的综合症,发病率极高。越来越多的证据表明,在炎症相关性疾病的动物模型中抑制信号转导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)能发挥抗炎作用,但STAT3抑制剂是否也可在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)/右旋半乳糖胺(D-galactosamine,D-Gal N)诱导的肝损伤中发挥抗炎保护作用尚不清楚。本文在LPS/D-Gal N诱导的小鼠急性肝损伤模型中探讨了STAT3抑制剂对急性肝损伤的影响及相关机制。方法:小鼠腹腔内注射LPS(10ug/kg)/D-Gal N(700 mg/kg)诱导急性肝损伤。为探索STAT3是否参与急性肝损伤的发生发展,我们用了两种STAT3抑制剂,分别为S3I-201和Stattic。在LPS/D-Gal N注射前0.5h经腹腔注入STAT3抑制剂,在LPS/D-Gal N注射6h后,我们分析了STAT3抑制剂预处理的小鼠血浆转氨酶水平、肝组织形态学、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)以及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)水平。之前的研究发现LPS/D-Gal N诱导的急性肝损伤存在着肝细胞大量凋亡的现象,为了进一步揭示STAT3抑制剂是否是通过调控肝细胞凋亡进而影响急性肝损伤的发生发展,我们测定了STAT3抑制剂预处理的小鼠肝组织中caspase-3、caspase-8及caspase-9活性的变化,同时用Western Blot分析了切割型半胱氨酸蛋白水解酶片段(cleaved caspase-3)、切割型多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶片段(cleaved poly ADP-ribose polymerase,cleaved PARP)的含量,还用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(Td T mediated d UTP Nick End Labeling,TUNEL)染色分析了肝组织细胞的凋亡情况。为进一步探索对STAT3的抑制是否在对急性肝损伤中治疗中具有临床意义,在LPS/D-Gal N注射后1.5h,腹腔注射S3I-201,然后检测转氨酶、IL-6及TNF-α等。结果:(1)STAT3抑制剂预处理抑制了LPS/D-Gal N诱导的转氨酶升高,减轻了肝脏组织学异常,抑制了炎性细胞因子IL-6和TNF-α的产生,阻断了caspase级联反应的激活,减少了TUNEL阳性细胞的数量,Western Blot的结果表明LPS/D-Gal N诱导的caspase-3片段和PARP片段的上调被STAT3抑制剂预处理所抑制。(2)S31-201后处理减少了LPS/D-Gal N诱导的降低了转氨酶、肝细胞凋亡。结论:本研究提示在LPS/D-Gal N诱导的急性肝损伤中,STAT3被激活,STAT3抑制剂可能在炎症性肝病的治疗中具有潜在的应用价值。
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