【摘 要】
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肺癌是我国发病率及致死率均处于高水平的恶性肿瘤,而癌细胞转移扩散是导致其致死率高的重要因素。癌细胞获得异常迁移运动能力是恶性肿瘤转移的关键事件,但其牵涉的具体分子机理仍不明确。对癌细胞异常迁移运动的调控机制展开深入研究,不仅对于拓展肿瘤生物学基础理论具有重要科学意义,且对于实现肿瘤的精准诊断和靶向治疗,提高患者生存率也具有重要现实意义。丝状伪足是位于运动细胞前缘的一种指状结构,源于肌动蛋白微丝骨架
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肺癌是我国发病率及致死率均处于高水平的恶性肿瘤,而癌细胞转移扩散是导致其致死率高的重要因素。癌细胞获得异常迁移运动能力是恶性肿瘤转移的关键事件,但其牵涉的具体分子机理仍不明确。对癌细胞异常迁移运动的调控机制展开深入研究,不仅对于拓展肿瘤生物学基础理论具有重要科学意义,且对于实现肿瘤的精准诊断和靶向治疗,提高患者生存率也具有重要现实意义。丝状伪足是位于运动细胞前缘的一种指状结构,源于肌动蛋白微丝骨架聚合驱动的质膜突起,在细胞迁移运动中发挥着重要作用。然而,非小细胞肺癌细胞中ARP2/3复合物驱动微丝骨架聚合调控丝状伪足的机制仍不清楚。课题组前期研究证明,非小细胞肺癌细胞中PRR11与ARP2/3复合物相互作用,调节细胞骨架-核骨架组装及染色质结构重塑。在本研究中,我们进一步证明,PRR11通过ARP2/3复合物调控丝状伪足形成、黏着斑动态组装/解聚及细胞迁移运动。细胞表型分析发现非小细胞肺癌细胞中沉默PRR11表达显著增加细胞体积并抑制细胞迁移运动。机制研究证明PRR11与ARP2在质膜突出部位聚集并共定位,且驱动丝状伪足的形成。过表达野生型PRR11显著诱导丝状伪足产生,但过表达缺失脯氨酸的区域2突变体（删除脯氨酸的区域2,ΔPR2）抑制丝状伪足形成。同时,研究证明非小细胞肺癌细胞中沉默PRR11表达抑制细胞边缘微丝骨架组装,导致细胞表面活性Integrinβ1积累并下调黏着斑激酶FAK活性,最终抑制黏着斑解聚及细胞迁移运动。综上所述,我们的研究结果证明非小细胞肺癌细胞中PRR11通过招募ARP2/3复合物调节微丝骨架聚合在调控丝状伪足的形成、黏着斑动态周转及细胞迁移运动中发挥关键作用;肺癌细胞中PRR11的异常表达可能促进癌细胞转移。
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