【摘 要】
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三阴性乳腺癌(TNBC)是一种好发于年轻女性并且死亡率很高的侵袭性乳腺肿瘤。由于TNBC容易发生复发和转移,并且缺乏靶向治疗的生物标志物,TNBC患者死亡率较高,目前以传统化疗为主,但是TNBC患者对化疗不敏感,疗效不佳,因而寻找TNBC的有效治疗靶点仍然是乳腺癌研究领域的热点。PLK1是一类在细胞有丝分裂过程中起调控作用的重要蛋白激酶之一。已有研究表明PLK1在包括三阴性乳腺癌在内的多种癌症中高
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三阴性乳腺癌(TNBC)是一种好发于年轻女性并且死亡率很高的侵袭性乳腺肿瘤。由于TNBC容易发生复发和转移,并且缺乏靶向治疗的生物标志物,TNBC患者死亡率较高,目前以传统化疗为主,但是TNBC患者对化疗不敏感,疗效不佳,因而寻找TNBC的有效治疗靶点仍然是乳腺癌研究领域的热点。PLK1是一类在细胞有丝分裂过程中起调控作用的重要蛋白激酶之一。已有研究表明PLK1在包括三阴性乳腺癌在内的多种癌症中高表达,抑制PLK1肿瘤细胞的生长受到明显抑制但是并不影响正常细胞的状态。近年来已经开发出了一系列PLK1激酶抑制剂,其中BI2536、BI6727等已经进入临床研究阶段。体内外研究已经表明,PLK1的分子抑制剂BI2536能够通过引起肿瘤细胞周期阻滞和诱导凋亡进而抑制肿瘤生长,但是单药治疗疗效不佳,其单药疗效不佳的原因尚不明确。本研究用BI2536处理三阴性乳腺癌细胞Hs578T,通过MTT实验、流式细胞术、Western Blot、肿瘤细胞迁移实验、克隆形成实验证实了BI2536能够抑制Hs578T细胞增殖能力、抑制肿瘤细胞的转移潜能以及克隆形成能力,其机制与促进细胞凋亡、诱导细胞周期阻滞及抑制PI3K/AKT和MAPK信号转导通路有关,为了进一步探讨临床BI2536单药治疗效果不明显的机制,我们采用浓度梯度递增法筛选得到了耐BI2536的Hs578T细胞株(BI-resistant Hs578T),RNAseq分析发现耐药细胞株的PI3K/AKT和MAPK信号转导通路异常活化,提示PI3K/AKT和MAPK信号转导通路的负反馈激活是三阴性乳腺癌细胞Hs578T产生耐药性的主要原因之一。进而我们研究了PI3K/AKT和MAPK通路的抑制剂对BI-resistant Hs578T的影响,研究结果显示PI3K/AKT和MAPK通路的抑制剂(LY294002,U0126)能够抑制BI-resistant Hs578T细胞生长及克隆形成能力,且双药联合的抗肿瘤效果优于单药。综上所述,本论文深入研究了PLK1抑制剂BI2536治疗三阴性乳腺癌的机制,并重点研究了细胞耐药的机制,初步确定了联合用药的疗效,为进一步优化三阴性乳腺癌的治疗奠定了的理论基础。
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