【摘 要】
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研究背景:脑胶质瘤是最常见的颅内原发性神经上皮恶性肿瘤。肿瘤细胞呈浸润性生长,侵袭能力强,肿瘤与周围正常组织分界不清,具有生长速度快,术后易复发,死亡率高等特点。当前对于该肿瘤的标准临床治疗方法为外科手术切除、术后放疗和辅助化疗。替莫唑胺是一种烷化剂类化疗药物,是治疗胶质瘤最常用并且最为有效的一线口服化疗药物,通过诱发肿瘤细胞DNA双链断裂并促进细胞凋亡而对肿瘤细胞起到杀伤作用。然而大量临床数据表
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研究背景:脑胶质瘤是最常见的颅内原发性神经上皮恶性肿瘤。肿瘤细胞呈浸润性生长,侵袭能力强,肿瘤与周围正常组织分界不清,具有生长速度快,术后易复发,死亡率高等特点。当前对于该肿瘤的标准临床治疗方法为外科手术切除、术后放疗和辅助化疗。替莫唑胺是一种烷化剂类化疗药物,是治疗胶质瘤最常用并且最为有效的一线口服化疗药物,通过诱发肿瘤细胞DNA双链断裂并促进细胞凋亡而对肿瘤细胞起到杀伤作用。然而大量临床数据表明即使胶质瘤患者接受标准手术切除、放疗及化疗,肿瘤依然表现为术后高复发率及死亡率。目前已知的胶质瘤复发因素之一为肿瘤细胞对替莫唑胺等多种化疗药物产生耐药性,由此使得替莫唑胺对胶质瘤的化疗疗效减弱甚至失效。研究表明,MGMT及耐药相关蛋白在胶质瘤细胞内的表达水平与肿瘤对替莫唑胺的敏感性、耐药性、替莫唑胺对肿瘤细胞的杀伤作用和患者预后方面之间存在重要的影响。因此,研究胶质瘤细胞对替莫唑胺耐药性的分子机制对于增强替莫唑胺疗效、改善患者预后具有重要的意义。FoxO3a是Fox家族成员之一,该分子作为一种转录因子参与细胞增殖分化、肿瘤细胞侵袭转移及细胞凋亡等重要细胞生命活动。有研究表明,FoxO3a能够通过促进胶质瘤细胞保护性线粒体自噬机制而增强细胞对替莫唑胺的耐药性,并抑制细胞凋亡,从而使得替莫唑胺的杀伤作用减弱。然而FoxO3a对于胶质瘤细胞内MGMT及耐药相关蛋白表达水平的影响及作用机制还有待于进一步研究。研究目的:本研究通过对比分析随机选取的不同病理级别的原发性胶质瘤临床病例样本内FoxO3a、MGMT以及耐药相关蛋白质的表达水平;使用人胶质瘤U87-MG细胞系进行细胞实验,探究FoxO3a的表达水平与肿瘤细胞内MGMT、耐药相关蛋白表达水平以及对胶质瘤细胞耐药性的关系及影响,进而研究FoxO3a在胶质瘤耐药性中发挥的作用及相关机制。研究方法:1.随机选取符合研究纳入标准的不同级别的原发性胶质瘤临床病理标本8例,通过Western-Blot技术检测分析不同级别的原发性胶质瘤内FoxO3a、MGMT、P-GP、MRP-1的表达水平及差异。2.使用人U87-MG细胞系进行细胞实验。分别使用靶向FoxO3a的Si RNA、用于阴性对照的无功能Scramble Si RNA对实验组细胞和对照组细胞进行转染并敲低细胞内FoxO3a的表达水平。空白组细胞不进行转染处理。3.将实验组、对照组、空白组的细胞,各自再分为TMZ给药组及未给药组,其中TMZ给药组加入200μmol/L TMZ处理肿瘤细胞48小时。之后将上述细胞收集并裂解,离心获得细胞核及胞浆组分,使用Western Blot分析比较各组细胞的胞浆内MGMT、P-GP、MRP-1、FoxO3a及AIF的表达水平差异;同时分析比较各组细胞的细胞核内FoxO3a、AIF的表达水平差异。4.对上述6组细胞分别进行MTT实验和乳酸脱氢酶释放实验测定肿瘤细胞的活性以及肿瘤细胞的死亡率,分析比较各组胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性差异及凋亡情况。实验结果:1.随机选取的不同级别原发性胶质瘤临床病理标本中,肿瘤细胞内FoxO3a、P-GP、MGMT、MRP-1的表达水平随着肿瘤病理级别的增高而呈上升趋势。2.使用200μmol/LTMZ处理的给药组胶质瘤细胞与未给药组胶质瘤细胞比较,细胞内FoxO3a、P-GP、MGMT、MRP-1的表达水平上调。3.MTT实验和乳酸脱氢酶释放实验结果显示使用靶向FoxO3a的Si RNA转染而敲低FoxO3a的实验组与对照组和空白组相比,肿瘤细胞对TMZ的敏感性增加,细胞死亡率增加。4.使用靶向FoxO3a的Si RNA转染而敲低FoxO3a后的实验组与对照组和空白组比较,TMZ所诱导的细胞内FoxO3a、MGMT、MRP-1、P-GP的表达水平下调。5.使用靶向FoxO3a的Si RNA转染而敲低FoxO3a后的实验组与对照组和空白组比较,TMZ所诱导的AIF核转位增强。研究结论:1.原发性胶质瘤随着病理级别的增高,肿瘤细胞内FoxO3a、MGMT、P-GP及MRP-1的表达水平上调。2.在替莫唑胺的作用下,胶质瘤细胞可通过上调FoxO3a的表达水平而促进MGMT、P-GP及MRP-1表达上调,进而增强对替莫唑胺的耐药性。下调FoxO3a的表达,能够降低胶质瘤细胞对替莫唑胺的耐药性,并增强替莫唑胺对肿瘤细胞的杀伤作用。3.下调FoxO3a的表达能够增强替莫唑胺诱导的AIF核转位过程。
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