【摘 要】
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目的:急性心肌梗死（Acute myocardial infarction,AMI）是全球死亡和致残的主要原因。溶栓和介入治疗是主要的再灌注治疗策略,但通常伴有心肌缺血/再灌注损伤（Myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI）。MIRI是患者的血液供应中断,当恢复血流后导致心肌损伤或功能障碍,可导致心肌细胞凋亡、焦亡、铁死亡和坏死,甚至心脏骤停。研究证实
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目的:急性心肌梗死（Acute myocardial infarction,AMI）是全球死亡和致残的主要原因。溶栓和介入治疗是主要的再灌注治疗策略,但通常伴有心肌缺血/再灌注损伤（Myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI）。MIRI是患者的血液供应中断,当恢复血流后导致心肌损伤或功能障碍,可导致心肌细胞凋亡、焦亡、铁死亡和坏死,甚至心脏骤停。研究证实,凋亡在MIRI的发生和发展中起着不可或缺的作用。当前,许多实验和临床研究已经证实,缺血再灌注（Ischemia reperfusion,I/R）诱导的心脏损伤与各种微小RNAs（micro RNAs,miRNAs）有关,并且在特定的实验条件下已经报道了一些机制。但是,对于临床应用而言,这些发现还不够,而且MIRI的详细机制仍需进一步研究。本实验首先观察miR-346和细胞凋亡在大鼠MIRI模型中的表达变化。其次构建miR-346过/低表达的大鼠MIRI模型,体内证实miR-346对细胞凋亡和MIRI的影响。最后探讨miR-346调控细胞凋亡参与MIRI的机制,以期为MIRI的干预提供新的思路。方法:此次研究我们首先将将6只大鼠随机分为Sham组和I/R组,利用高通量miRNAs测序技术,对MIRI模型大鼠进行测序研究,发现I/R组心肌组织多种miRNA存在差异表达,其中miR-346表达量比正常（Sham）组显著下降。接着扩大样本量,将30只SD大鼠根据随机原则分为5组,每组6只,包括Sham组,I/R组,AAV-NC组（空白转染组）,AAV-miR-346组（高表达组）和AAV-miR-346-antago组（低表达组）。通过结扎大鼠冠状动脉左前降支（LAD）30分钟并再灌注2小时来建立MIRI模型。通过miRNAs测序分析MIRI大鼠模型中miRNAs的差异表达谱。利用RT-PCR、Western blot、双荧光素酶报告基因、HE和TTC染色、Elisa检测、TUNEL检测和基因干预等方法验证miR-346调控细胞凋亡参与MIRI的机制。结果:1、与Sham组相比,大鼠I/R模型中miR-346的表达明显降低（P<0.05）;2、荧光素酶测定显示,与MT miR-346 mimics和阴性对照组（NC）相比,与Bax荧光素酶报告基因和WT miR-346 mimics共转染细胞中的相对荧光素酶活性显著降低（P<0.05）;3、与I/R和AAV-NC组相比,AAV-miR-346组的心肌梗死面积明显减少,心肌损伤程度有所降低,并且我们还观察到血清c Tn T水平显著降低（P<0.05）;4、与Sham组相比,I/R组的Bax蛋白表达增加而Bcl-2/Bax比值降低。但是,与I/R和AAV-NC组相比,miR-346过表达显著降低Bax蛋白的表达并增加了Bcl-2/Bax的比值。与此同时,I/R组Cleaved Caspase-3/Caspase-3比值的相对蛋白水平明显高于Sham组。而在AAV-miR-346组中,Cleaved Caspase-3/Caspase-3比值的相对蛋白水平明显低于I/R和AAV-NC组（P<0.05）。结论:1、miR-346在MIRI期间具有明确作用。2、过表达miR-346可以充分保护心脏免受MIRI。3、miR-346/Bax途径可能为保护MIRI的新分子机制和治疗靶点。
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