【摘 要】
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研究背景:脓毒症肺损伤是危重症患者死亡重要原因,主要表现肺水肿、肺出血以及肺内气体交换功能障碍。焦亡是一种与促炎反应相关的程序性死亡,研究表明巨噬细胞焦亡与脓毒症肺损伤的发生、进展密切相关。NLRP3炎性小体参与细胞焦亡经典途径。文献报道布鲁顿络氨酸激酶BTK参与NLRP3炎性小体激活过程。但在脓毒症肺损伤中,BTK是否参与NLRP3炎性小体依赖性细胞焦亡及加重肺损伤尚缺乏证据。因此,我们猜想在脓
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研究背景:脓毒症肺损伤是危重症患者死亡重要原因,主要表现肺水肿、肺出血以及肺内气体交换功能障碍。焦亡是一种与促炎反应相关的程序性死亡,研究表明巨噬细胞焦亡与脓毒症肺损伤的发生、进展密切相关。NLRP3炎性小体参与细胞焦亡经典途径。文献报道布鲁顿络氨酸激酶BTK参与NLRP3炎性小体激活过程。但在脓毒症肺损伤中,BTK是否参与NLRP3炎性小体依赖性细胞焦亡及加重肺损伤尚缺乏证据。因此,我们猜想在脓毒症肺损伤中是或否可以通过抑制BTK从而间接调控NLRP3炎性小体激活、抑制细胞焦亡及保护肺组织。研究目的:利用小鼠盲肠结扎穿刺（CLP）脓毒症模型,观察BTK抑制剂伊布替尼对NLRP3炎性小体活化和巨噬细胞焦亡的影响,以及伊布替尼是否能减轻脓毒症肺损伤。研究方法:将实验小鼠（C57BL/6雄性小鼠,6-8w,体重20-25g）随机分为三组,分别为假手术组（Sham组）、脓毒症模型组（CLP组）及BTK抑制剂治疗组（IBR组）。于术后第三天收集实验小鼠血浆、肺组织及肺泡灌洗液进行相关检测。（1）观察术后3天内小鼠生存状态及体重变化;（2）收集实验小鼠血浆检测炎症因子水平;（3）通过HE染色观察小鼠肺组织病理学变化;（4）对肺泡灌洗液进行蛋白质定量检测;（5）对肺组织匀浆进行髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）活性测定;（6）使用蛋白免疫印迹（western blot）等方法检测小鼠肺组织NLRP3/Caspase-1/GSDMD/IL-1β焦亡通道相关蛋白;（7）借助RAW264.7细胞系进行体外细胞实验,将细胞随机分为LPS+ATP（-）组、LPS+ATP（+）组、LPS+ATP+IBR组,分别予以相应干预,收集细胞提取总蛋白,进行免疫印迹实验,检测焦亡相关蛋白表达。研究结果:（1）伊布替尼可以降低脓毒症小鼠死亡率;（2）伊布替尼可以缓解脓毒症小鼠全身炎症反应;（3）脓毒症小鼠肺组织结构遭到损坏,包括炎性细胞渗透、肺泡壁增厚、局部肺组织出血等。炎性因子IL-1β及IL-18在肺组织内大量表达,同时NLRP3、C-Caspase-1、GSDMD-NT等焦亡相关蛋白在肺组织内呈高表达状态;（4）伊布替尼能够通过抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD/IL-1β轴从而抑制细胞焦亡以及缓解肺组织损伤;（5）伊布替尼能够抑制RAW264.7细胞焦亡。结论:伊布替尼能够有效改善脓毒症肺损伤,通过抑制NLRP3炎性小体激活从而抑制肺内细胞焦亡,降低全身炎症因子水平。
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