目的 研究蛋白激酶C(PKC)对酪氨酸激酶抑制剂类(TKI)药物甲磺酸伊马替尼和苹果酸苏尼替尼(SU)的心脏毒性的影响。方法 实验采用离体培养新生大鼠心室肌细胞(NRVM),不同浓度甲磺酸伊马替尼(TM,1,5,10 μmol·L-1)或SU(2,5,10 μmol·L-1)与NRVM孵育,分别于24,48和72 h检测乳酸脱氢酶(LDH)、ATP浓度以及线粒体膜电位。然后分别观察不同PKC抑制剂对上述指标的影响。结果 IM和SU均浓度依赖性的产生明显心肌细胞毒性。表现为10μmol·L-1浓度下24 h线粒体膜电位明显降低,24,48和72 h细胞内ATP随浓度增加而减少以及细胞释放LDH随浓度增加而增加。应用IM和SU的同时孵育PKC非选择性抑制剂Bisindolylmaleimide Ⅰ(Bis-1)100 nmol· L-1可以完全取消IM和SU所致的线粒体膜下降、ATP含量减少以及LDH释放,而Bis-1本身并不影响正常NRVM上述指标,提示PKC信号通路的激活参与IM和SU所致的心肌细胞毒性。已知心肌细胞存在多种PKC亚型,我们进一步观察PKC亚型抑制剂或合成肽对心肌细胞毒性的影响。结果显示,PKCα抑制肽(500 nmol ·L-1)对IM和SU所致的上述细胞毒性无明显影响；而选择性PKC-抑制剂Rotterlin (500 nmol·L-1)、PKCε抑制肽(500nmol·L-1)可以完全对抗IM和SU所致的线粒体膜电位下降、ATP水平下降以及LDH升高,PKCε抑制肽的阴性对照组则无此作用。结论 在离体培养大鼠心室肌细胞,TKIs药物IM和SU可产生线粒体膜电位下降、ATP下水平降以及LDH水平升高等系列毒性。选择性抑制PKC-和PKCε(而不是PKCα)可显著对抗IM和SU所致的细胞毒性。结果提示TKI的心脏毒性机制可能与其导致特定的PKC亚型表达异常增高有关,抑制这些PKC亚型可望有效防治TKI类药物的心脏毒性。