论文部分内容阅读
【摘要】患者长期口服甲硝唑病史，继而出现头晕、昏沉，恶心欲吐，左侧肢体无力，语言欠利，行走不稳等症状，考虑为甲硝唑脑病，停药并住院治疗后症状治愈。
【关键词】甲硝唑；甲硝唑脑病；磁共振成像
[中图分类号]R595.4；R747.9 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）11-0198-02
A case report of metronidazole encephalopathy and literature review
WANG Yong-qiang1， SUN Ju-guang2*， CUI Feng-jiao3（1. Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing Jiangsu 210023， China； 2. Xuzhou CityHospital of Traditional Chinese Medicine，Xuzhou Jiangsu 221000， China； 3. Hebei Oriental University， Langfang Hebei 065000， China）
[Abstract] The patient has a history of taking metronidazole for a long time and then has symptoms such as dizziness， drowsiness， nausea， weakness of the limbs， poor speech， and unstable walking. The symptoms are considered to be metronidazole encephalopathy， and the symptoms are cured after the drug is stopped and hospitalized.
[Key words] Metronidazole； Metronidazole encephalopathy； Magnetic resonance imaging
甲硝唑脑病（metronidazole-induced encephalopathy，MIE）是长期使用甲硝唑引起的不良影响，此类患者少见，在临床中遇见1例，现报告如下。
1 病例资料
患者男，64岁，因“头晕3 d，左侧肢体无力2 d”就诊。患者3 d前出现头晕伴恶心欲吐，无发热，无肢体不遂，未予重视，2 d前出现左侧肢体无力，站立行走不稳，今日自觉言语欠利，遂来我院就诊，门诊排除新冠肺炎相关指征后，由门诊收住入院，入院时患者神志清，精神欠佳，头晕、昏沉，恶心欲吐，无发热，左侧肢体无力，言语欠利，站立行走不稳，无呛咳，咳嗽间作，无咳痰，纳差，夜寐欠佳，二便尚可。患者既往有高血压史10年，硝苯地平控释片1#，口服，1次/d，有糖尿病史10年，二甲双胍0.5 g，口服，3次/d，慢支病史，无类似疾病发作家族史。体格检查：体温36.4℃，脉搏70次/分，呼吸16次/分，血压140/80 mmHg，神志清晰，精神欠佳，舌紫，苔膩，脉弦。专科检查：神志清，精神欠佳，双侧瞳孔等大正圆，直径约3 mm，对光反应灵敏，眼震阴性，眼动可，伸舌左偏，左侧鼻唇沟浅，颈软，无抵抗，左侧肢体肌力约4级，肌张力正常，右侧肢体肌力约5级，肌张力正常，左侧轮替试验阳性，左侧指鼻试验阳性，左侧巴氏征阳性，右侧巴氏征阴性，脑膜刺激征阴性。辅助检查：血常规： L%41.9%，M%39.4%。肺部CT：两肺间质性改变。两下背侧胸膜增厚、粘连。肝脏多发囊性密度影。颅脑CT： 两侧基底节区腔隙性脑梗塞。门诊收住入院后，予完善相关检查：心电图正常心电图。颅脑MR：①两侧小脑半球内侧及脑干背侧异常信号影。建议：随诊，复查。②右侧侧脑室旁腔隙性脑梗塞。③脑萎缩。④颅脑MRA未见明显异常。血常规+超敏C反应蛋白 中性细胞值 0.6410^9/L↓，淋巴细胞比率 49.80%↑，单核细胞比率 16.90%↑，中性细胞比率28.00%↓，白细胞计数 2.3010^9/L↓。糖化血红蛋白测定 HBA1C 6.7↑。肝功能（病房），肾功能（1），电解质检测，心肌酶谱（新），血脂II（病房），葡萄糖测定 葡萄糖7.08 mmol/L↑，高密度脂蛋白 0.81 mmol/L↓，乳酸脱氢酶 100.0U/L↓，脂蛋白（a） 393.0 mg/L↑，甘油三酯 2.60 mmol/L↑。四对（新），梅毒螺旋体特异抗体测定（化学发光法），人免疫缺陷病毒抗体测定（Anti-HIV） 乙肝表面抗体 37.552 mIU/mL↑。患者头晕、恶心呕吐、平衡功能障碍考虑小脑梗死引起，治疗予熄风化痰，活血通络，抗血小板聚集，抗动脉硬化，改善侧支循环，调节血糖、血压等及对症治疗；症状缓解缓慢，予神经节苷脂40 mg静滴加强营养神经治疗，奥拉西坦改善脑代谢，加用甲磺酸倍他司汀片控制眩晕症状；胃部不适，加用泮托拉唑抑酸护胃、临时予肌注盐酸异丙嗪对症治疗；患者受寒后咽喉干痒不适，予口服桂林西瓜霜清利咽喉。
后结合患者症状、体征及头颅核磁异常结果，未发现导致本次发病的责任病灶，再次追问患者病史后，患者承认入院前曾有长期口服甲硝唑病史，持续服用时间约1月，目前考虑患者为脑病（甲硝唑脑病），与患者长期口服甲硝唑有关，故暂停硫酸氢氯吡格雷口服，调整丁苯酞氯化钠为丁苯酞2#，3次/d，口服，予纳洛酮3.6 mgd一次静滴改善脑代谢。治疗13 d后，患者神志清，精神一般，无明显头晕，行走不稳持续好转，双下肢无力感进一步减轻，查体：左侧肢体肌力约4+级，肌张力正常，右侧肢体肌力5级，肌张力正常，右侧指鼻试验弱阳性。左侧指鼻试验阴性。考虑患者目前症状治愈，住院疗程已足，予出院。
MR诊断描述：两侧小脑半球内侧及脑干背侧见片状异常信号影，右侧侧脑室旁见小点片状T2WI、FLAIR高信号影，T1WI为稍低信号，DWI未见明显弥散受限。两侧脑室对称，脑沟裂增宽。中线结构居中。颅脑MRA提示：两侧大脑前中后动脉走行自然，未见明显狭窄及扭曲。
2 讨论
甲硝唑[1]是一种的5-硝基咪唑类抗生素，是治疗原虫和厌氧菌的常规药物，无论给药途径如何都会作用在全身，半衰期为6～8h，13%～60%经肝脏代谢。甲硝唑临床应用广泛，张鲜利等[2]分析认为，抗菌药物中头孢菌素和青霉素为主流用药，新一代大环内酯类将成为应用和发展较快的品种。根据抗菌药物使用频度排序，甲硝唑多年位于其所在医院抗菌药使用前10位之内。其神经毒副作用少见，短时间大量口服甲硝唑可致溶血及心电图改变等副作用罕见报道[3]。另外，甲硝唑与酒同服可致急性中毒性重型肝坏死[4]，也可导致肝性脑病[5]。因为甲硝唑中毒时主要对肝、肾造成损害，处理时应在服药后3～4 h就及时洗胃并采用透析减少体内药物浓度。郭宝科等[6]介绍了甲硝唑与酒精同服后临床出现双硫仑样反应的病例，针对这样的病例应提倡尽早应用“人工肝”治疗，预后较好。为防止双硫仑样反应，使用甲硝唑期间及停药1周内，应禁止使用含乙醇的药剂或饮料。
MIE是一种应用甲硝唑治疗原发病时可能会出现的疾病，国内外报道较少，长期大量使用甲硝唑后可出现，由于甲硝唑在肝肾代谢，相关脏器功能较差的患者也可能在小剂量使用甲硝唑后出现MIE。因此，MIE对于肝损害[7-8]的患者存在高风险。使用抗精神病药物[1]的患者同时使用甲硝唑会增加MIE的发病率。苟双梅等在汇总2005～2015这10年国内外报道的相关病例后，分析认为甲硝唑治疗的原患疾病[7]包括但不限于各类脓肿、炎症性肠病、艰难梭菌感染、腹膜炎、骨髓炎、皮肤软组织感染等。MIE临床表现中最为常见的症状包括小脑功能障碍，精神异常，癫痫，另外也可见到眩晕，无力，恶心，呕吐，心理状态的改变，感觉损失，视觉障碍，周围神经病变等其他症状。
诊断主要依据颅脑影像学检查，以及停藥后症状的改善。关于MIE的MRI的常见部位[1，9]，脑损伤部位通常位于小脑齿状核、中脑、脑桥背侧、髓质和胼胝体。根据DWI影像，位于胼胝体的病变可能与细胞源性水肿有关，其他多数病变可能与血管源性水肿有关。小脑齿状核和中脑下丘对称性病灶被认为是MIE 的特征性表现。
MIE应与小脑齿状核受累的其他疾病相鉴别，也应与中枢神经系统脱髓鞘疾病及其他代谢性和中毒性脑病相鉴别。其中，Wernicke脑病最需与MIE鉴别[10]。韦尼克脑病特征MRI表现为第三、第四脑室旁、导水管周围、乳头体、四叠体、丘脑对称性病灶。
甲硝唑引起的中枢神经系统损害多具有可逆性，尽早停用甲硝唑及给予支持治疗是针对MIE唯一行之有效的措施。多数患者在停用甲硝唑后症状有所改善，必要时可给予糖皮质激素及营养神经药物治疗。
综上所述，MIE在临床上病例较少，且容易造成漏诊、误诊。而本文通过此病例报道，更加提醒我们需要在临床上对于相似症状的患者应提高警惕，仔细询问病史，及时完成MRI等检查，注意与相似疾病做好鉴别诊断。
参考文献
[1] 李进伟， 田力， 薛维爽. 服用抗精神病药物合并甲硝唑脑病一例[J]. 实用药物与临床， 2018， 21（4）： 479-480.
[2] 张鲜利， 崔敏， 杨威. 我院抗菌药物临床使用状况分析[J]. 中国药师， 2004， 7（11）： 892-893.
[3] 卢学春， 许慧琪， 史重华， 等. 大剂量甲硝唑致溶血1例[J]. 内科急危重症杂志， 1999， （2）： 58.
[4] 张立军， 刘长东. 饮酒过量服用甲硝唑致急性中毒性重型肝坏死1例[J]. 临床军医杂志， 2011， 39（4）： 815.
[5] 孙嫚丽， 宋莉， 金辉. 急性甲硝唑中毒致肝功能衰竭及肝性脑病1例报告[J]. 中国工业医学杂志， 2009， 22（6）： 426-427.
[6] 郭宝科， 杜永峰， 刘媛. 口服大量甲硝唑后饮酒致肝功能衰竭及肝性脑病1例报告[J]. 中国工业医学杂志， 2003， 16（5）： 287-288.
[7] 苟双梅. 甲硝唑脑病个案汇总分析[J]. 中国药物应用与监测， 2015， 12（6）： 368-372.
[8] DIMITRIOS F， BARRY Z. IMAGES IN CLINICAL MEDICINE. Metronidazole-Associated Encephalopathy. [J]. The New England journal of medicine， 2016， 374（15）： 1201-1203.
[9] E K， G N D， Y K E， et al. MR imaging of metronidazole-induced encephalopathy： lesion distribution and diffusion-weighted imaging findings. [J]. AJNR. American journal of neuroradiology， 2007， 28（9）： 189-194.
[10] SAGVEKAR Y， SHAH V， ROHATGI A， et al. Short-course selfmedication of metronidazole leading to acute toxic encephalopathy and ataxia[J]. Annals of Indian Academy of Neurology， 2019， 22（4）： 100-105.
作者简介：王永强，男，南京中医药大学硕士研究生，研究方向：神经系统疾病研究。
*通信作者：孙菊光，女，主任医师，主要从事中西医结合防治神经系统疾病临床及实验研究。E_mail：juguangsun@sina.com
【关键词】甲硝唑；甲硝唑脑病；磁共振成像
[中图分类号]R595.4；R747.9 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2021）11-0198-02
A case report of metronidazole encephalopathy and literature review
WANG Yong-qiang1， SUN Ju-guang2*， CUI Feng-jiao3（1. Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing Jiangsu 210023， China； 2. Xuzhou CityHospital of Traditional Chinese Medicine，Xuzhou Jiangsu 221000， China； 3. Hebei Oriental University， Langfang Hebei 065000， China）
[Abstract] The patient has a history of taking metronidazole for a long time and then has symptoms such as dizziness， drowsiness， nausea， weakness of the limbs， poor speech， and unstable walking. The symptoms are considered to be metronidazole encephalopathy， and the symptoms are cured after the drug is stopped and hospitalized.
[Key words] Metronidazole； Metronidazole encephalopathy； Magnetic resonance imaging
甲硝唑脑病（metronidazole-induced encephalopathy，MIE）是长期使用甲硝唑引起的不良影响，此类患者少见，在临床中遇见1例，现报告如下。
1 病例资料
患者男，64岁，因“头晕3 d，左侧肢体无力2 d”就诊。患者3 d前出现头晕伴恶心欲吐，无发热，无肢体不遂，未予重视，2 d前出现左侧肢体无力，站立行走不稳，今日自觉言语欠利，遂来我院就诊，门诊排除新冠肺炎相关指征后，由门诊收住入院，入院时患者神志清，精神欠佳，头晕、昏沉，恶心欲吐，无发热，左侧肢体无力，言语欠利，站立行走不稳，无呛咳，咳嗽间作，无咳痰，纳差，夜寐欠佳，二便尚可。患者既往有高血压史10年，硝苯地平控释片1#，口服，1次/d，有糖尿病史10年，二甲双胍0.5 g，口服，3次/d，慢支病史，无类似疾病发作家族史。体格检查：体温36.4℃，脉搏70次/分，呼吸16次/分，血压140/80 mmHg，神志清晰，精神欠佳，舌紫，苔膩，脉弦。专科检查：神志清，精神欠佳，双侧瞳孔等大正圆，直径约3 mm，对光反应灵敏，眼震阴性，眼动可，伸舌左偏，左侧鼻唇沟浅，颈软，无抵抗，左侧肢体肌力约4级，肌张力正常，右侧肢体肌力约5级，肌张力正常，左侧轮替试验阳性，左侧指鼻试验阳性，左侧巴氏征阳性，右侧巴氏征阴性，脑膜刺激征阴性。辅助检查：血常规： L%41.9%，M%39.4%。肺部CT：两肺间质性改变。两下背侧胸膜增厚、粘连。肝脏多发囊性密度影。颅脑CT： 两侧基底节区腔隙性脑梗塞。门诊收住入院后，予完善相关检查：心电图正常心电图。颅脑MR：①两侧小脑半球内侧及脑干背侧异常信号影。建议：随诊，复查。②右侧侧脑室旁腔隙性脑梗塞。③脑萎缩。④颅脑MRA未见明显异常。血常规+超敏C反应蛋白 中性细胞值 0.6410^9/L↓，淋巴细胞比率 49.80%↑，单核细胞比率 16.90%↑，中性细胞比率28.00%↓，白细胞计数 2.3010^9/L↓。糖化血红蛋白测定 HBA1C 6.7↑。肝功能（病房），肾功能（1），电解质检测，心肌酶谱（新），血脂II（病房），葡萄糖测定 葡萄糖7.08 mmol/L↑，高密度脂蛋白 0.81 mmol/L↓，乳酸脱氢酶 100.0U/L↓，脂蛋白（a） 393.0 mg/L↑，甘油三酯 2.60 mmol/L↑。四对（新），梅毒螺旋体特异抗体测定（化学发光法），人免疫缺陷病毒抗体测定（Anti-HIV） 乙肝表面抗体 37.552 mIU/mL↑。患者头晕、恶心呕吐、平衡功能障碍考虑小脑梗死引起，治疗予熄风化痰，活血通络，抗血小板聚集，抗动脉硬化，改善侧支循环，调节血糖、血压等及对症治疗；症状缓解缓慢，予神经节苷脂40 mg静滴加强营养神经治疗，奥拉西坦改善脑代谢，加用甲磺酸倍他司汀片控制眩晕症状；胃部不适，加用泮托拉唑抑酸护胃、临时予肌注盐酸异丙嗪对症治疗；患者受寒后咽喉干痒不适，予口服桂林西瓜霜清利咽喉。
后结合患者症状、体征及头颅核磁异常结果，未发现导致本次发病的责任病灶，再次追问患者病史后，患者承认入院前曾有长期口服甲硝唑病史，持续服用时间约1月，目前考虑患者为脑病（甲硝唑脑病），与患者长期口服甲硝唑有关，故暂停硫酸氢氯吡格雷口服，调整丁苯酞氯化钠为丁苯酞2#，3次/d，口服，予纳洛酮3.6 mgd一次静滴改善脑代谢。治疗13 d后，患者神志清，精神一般，无明显头晕，行走不稳持续好转，双下肢无力感进一步减轻，查体：左侧肢体肌力约4+级，肌张力正常，右侧肢体肌力5级，肌张力正常，右侧指鼻试验弱阳性。左侧指鼻试验阴性。考虑患者目前症状治愈，住院疗程已足，予出院。
MR诊断描述：两侧小脑半球内侧及脑干背侧见片状异常信号影，右侧侧脑室旁见小点片状T2WI、FLAIR高信号影，T1WI为稍低信号，DWI未见明显弥散受限。两侧脑室对称，脑沟裂增宽。中线结构居中。颅脑MRA提示：两侧大脑前中后动脉走行自然，未见明显狭窄及扭曲。
2 讨论
甲硝唑[1]是一种的5-硝基咪唑类抗生素，是治疗原虫和厌氧菌的常规药物，无论给药途径如何都会作用在全身，半衰期为6～8h，13%～60%经肝脏代谢。甲硝唑临床应用广泛，张鲜利等[2]分析认为，抗菌药物中头孢菌素和青霉素为主流用药，新一代大环内酯类将成为应用和发展较快的品种。根据抗菌药物使用频度排序，甲硝唑多年位于其所在医院抗菌药使用前10位之内。其神经毒副作用少见，短时间大量口服甲硝唑可致溶血及心电图改变等副作用罕见报道[3]。另外，甲硝唑与酒同服可致急性中毒性重型肝坏死[4]，也可导致肝性脑病[5]。因为甲硝唑中毒时主要对肝、肾造成损害，处理时应在服药后3～4 h就及时洗胃并采用透析减少体内药物浓度。郭宝科等[6]介绍了甲硝唑与酒精同服后临床出现双硫仑样反应的病例，针对这样的病例应提倡尽早应用“人工肝”治疗，预后较好。为防止双硫仑样反应，使用甲硝唑期间及停药1周内，应禁止使用含乙醇的药剂或饮料。
MIE是一种应用甲硝唑治疗原发病时可能会出现的疾病，国内外报道较少，长期大量使用甲硝唑后可出现，由于甲硝唑在肝肾代谢，相关脏器功能较差的患者也可能在小剂量使用甲硝唑后出现MIE。因此，MIE对于肝损害[7-8]的患者存在高风险。使用抗精神病药物[1]的患者同时使用甲硝唑会增加MIE的发病率。苟双梅等在汇总2005～2015这10年国内外报道的相关病例后，分析认为甲硝唑治疗的原患疾病[7]包括但不限于各类脓肿、炎症性肠病、艰难梭菌感染、腹膜炎、骨髓炎、皮肤软组织感染等。MIE临床表现中最为常见的症状包括小脑功能障碍，精神异常，癫痫，另外也可见到眩晕，无力，恶心，呕吐，心理状态的改变，感觉损失，视觉障碍，周围神经病变等其他症状。
诊断主要依据颅脑影像学检查，以及停藥后症状的改善。关于MIE的MRI的常见部位[1，9]，脑损伤部位通常位于小脑齿状核、中脑、脑桥背侧、髓质和胼胝体。根据DWI影像，位于胼胝体的病变可能与细胞源性水肿有关，其他多数病变可能与血管源性水肿有关。小脑齿状核和中脑下丘对称性病灶被认为是MIE 的特征性表现。
MIE应与小脑齿状核受累的其他疾病相鉴别，也应与中枢神经系统脱髓鞘疾病及其他代谢性和中毒性脑病相鉴别。其中，Wernicke脑病最需与MIE鉴别[10]。韦尼克脑病特征MRI表现为第三、第四脑室旁、导水管周围、乳头体、四叠体、丘脑对称性病灶。
甲硝唑引起的中枢神经系统损害多具有可逆性，尽早停用甲硝唑及给予支持治疗是针对MIE唯一行之有效的措施。多数患者在停用甲硝唑后症状有所改善，必要时可给予糖皮质激素及营养神经药物治疗。
综上所述，MIE在临床上病例较少，且容易造成漏诊、误诊。而本文通过此病例报道，更加提醒我们需要在临床上对于相似症状的患者应提高警惕，仔细询问病史，及时完成MRI等检查，注意与相似疾病做好鉴别诊断。
参考文献
[1] 李进伟， 田力， 薛维爽. 服用抗精神病药物合并甲硝唑脑病一例[J]. 实用药物与临床， 2018， 21（4）： 479-480.
[2] 张鲜利， 崔敏， 杨威. 我院抗菌药物临床使用状况分析[J]. 中国药师， 2004， 7（11）： 892-893.
[3] 卢学春， 许慧琪， 史重华， 等. 大剂量甲硝唑致溶血1例[J]. 内科急危重症杂志， 1999， （2）： 58.
[4] 张立军， 刘长东. 饮酒过量服用甲硝唑致急性中毒性重型肝坏死1例[J]. 临床军医杂志， 2011， 39（4）： 815.
[5] 孙嫚丽， 宋莉， 金辉. 急性甲硝唑中毒致肝功能衰竭及肝性脑病1例报告[J]. 中国工业医学杂志， 2009， 22（6）： 426-427.
[6] 郭宝科， 杜永峰， 刘媛. 口服大量甲硝唑后饮酒致肝功能衰竭及肝性脑病1例报告[J]. 中国工业医学杂志， 2003， 16（5）： 287-288.
[7] 苟双梅. 甲硝唑脑病个案汇总分析[J]. 中国药物应用与监测， 2015， 12（6）： 368-372.
[8] DIMITRIOS F， BARRY Z. IMAGES IN CLINICAL MEDICINE. Metronidazole-Associated Encephalopathy. [J]. The New England journal of medicine， 2016， 374（15）： 1201-1203.
[9] E K， G N D， Y K E， et al. MR imaging of metronidazole-induced encephalopathy： lesion distribution and diffusion-weighted imaging findings. [J]. AJNR. American journal of neuroradiology， 2007， 28（9）： 189-194.
[10] SAGVEKAR Y， SHAH V， ROHATGI A， et al. Short-course selfmedication of metronidazole leading to acute toxic encephalopathy and ataxia[J]. Annals of Indian Academy of Neurology， 2019， 22（4）： 100-105.
作者简介：王永强，男，南京中医药大学硕士研究生，研究方向：神经系统疾病研究。
*通信作者：孙菊光，女，主任医师，主要从事中西医结合防治神经系统疾病临床及实验研究。E_mail：juguangsun@sina.com