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[摘要] 目的 分析胃肠道病毒71型（EV71）手足口病患儿并发脑干脑炎的磁共振表现特征，探讨MRI在其诊断中的临床应用价值。 方法 回顾性分析26例2011年7月～2012年8月期间经临床确诊为EV71感染手足口病并发脑干脑炎的患儿头颅MRI资料。 结果 病变累及延髓26例，桥脑被盖部23例，中脑9例，小脑齿状核2例，颈段脊髓7例。 结论 MRI是评价手足口病合并脑干脑炎的有效方法，损害部位常位于脑桥被盖部及延髓，影像表现具有特征性，可为临床诊治提供可靠的参考依据。
[关键词] 手足口病； 胃肠道病毒71型； 脑干脑炎； 磁共振成像
[中图分类号] R725.1；R445.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）14-0096-02
手足口病是由肠道病毒（以柯萨奇A组16型，coxsackie virus A16，CoxA16、肠道病毒71型，enterovirus 71，EV71多见）引起的急性传染病，，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。近年来，EV71已经成为儿童手足口病最主要的病原体。EV71具有高度嗜神经性，婴幼儿感染EV71后，发病早、病情重，可出现中枢神经系统（CNS） 并发症，其中脑干和脊髓是其最常损害的区域，病死率及致残率较高。本文对26例EV71感染并发脑干脑炎的阳性MRI表现特征进行分析，旨在提高MRI对其病变的认识，以期为临床早起诊断提供可靠影像学依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
26例EV71感染重症手足口病并发脑干脑炎患儿为2011年7月～2012年8月我院儿童重症监护室（PICU）的住院病例，采集粪便标本EV71核酸检测阳性确诊为EV71感染（由梅州市疾病预防和控制中心检测）。全部病例符合卫生部2010年版《手足口病诊疗指南》诊断标准。男20例，女6例，年龄1～5岁，平均2岁3个月。26例患儿均有不同程度发热，体温37.4℃～39.5℃，中位体温38.7℃。均有皮疹和（或）口腔疱疹，病程1～6 d出现惊跳、肢体抖动等神经系统症状。
1.2 检查方法
所有26例均行头颅MRI平扫，其中23例行增强扫描。采用PHILIPS GYROSCAN INTERA 1.5 T超导磁共振成像系统、正交头线圈。扫描范围包括全脑及上段颈髓。扫描参数：全部病例均常规进行轴位扫描，获得T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复T2WI（T2-FLAIR）、DWI，序列层厚5 mm间隔1 mm或6 mm间隔1.2 mm。DWI采用单次激发平面回波（EPI）全方向弥散梯度成像技术，常规进行矢状位扫描获得矢状位T2WI，序列层厚5 mm，间隔1 mm。增强扫描患儿扫描前放置留置针，增强扫描对比剂为钆喷酸葡胺（Gd-DTPA），注射剂量0.1 mmol/kg。镇静：检查前口服10%水合氯醛0.5 mL/kg。
2 结果
2.1 病灶部位
病灶累及延髓26例（100%）（封三图1、3），桥脑被盖部23例（88.5%）（封三图1、2），小脑齿状核2例，中脑9例（34.6%）（封三图4），颈段脊髓7例（26.9%）。其中23例注射Gd-DTPA进行T1WI增强扫描及增强后T2-FLAIR扫描，均未见明确强化病灶。
2.2 MRI信号特点
所有脑干病灶大多表现为对称性脑损害。其中病灶边界清晰者10例，T2WI呈稍高或高信号，T1WI呈稍低或低信号，T2-FLAIR呈等、稍高或稍低信号，DWI呈等或稍高信号；病灶边界模糊者16例，T2WI呈稍高信号，T1WI呈稍低信号，T2-FLAIR呈等或稍高信号，DWI呈等或稍高信号。增强扫描所有病灶均未见明确强化，未见明显占位效应。
3 讨论
手足口病是由肠道病毒引起的急性传染病。重症病例多由EV71感染引起，病情凶险，病死率高。临床将EV71感染分为5期《胃肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》。神经系统受累期为第2期，此期病例属于手足口病重症病例重型，此时若采取各种积极措施可阻止疾病发展为第3、4期，大多数病例可痊愈。中枢神经系统EV71感染导致心肺衰竭等危重症是EV71手足口病患儿死亡的主要原因。Ho等[1]报道，因神经源性肺水肿、肺出血而死亡的病例中，97%为EV71感染。因此，及时准确地甄别确认中枢神经系统受累是EV71感染重症病例的诊疗关键。
3.1 MRI表现特点
EV71感染手足口病并发中枢神经系统损害特征性部位是在延髓和桥脑后部，也可能累及中脑的中央或中脑的大部及双侧小脑齿状核，还可能累及颈髓前角[2]。Huang等[3]报道了1998年我国台湾EV71流行期间的24例脑干脑炎的颅脑MRI表现，按照易受累部位排序依次为脑桥被盖部（72%）、延髓（55%）、中脑（44%）以及齿状核（22%），症状越重受累范围越广泛，因无幕上脑组织异常信号和强化，Huang称之为菱脑炎。本组病例病灶累及延髓26例（100%），桥脑被盖部23例（88.5%），中脑9例（34.6%），小脑齿状核2例，脑干易受损部位排序与Huang等[3]报道基本一致，但本组病例中延髓为最易受损部位，全部26例均出现了延髓的异常信号；此外，本组仅发现2例齿状核病变，可能是由于齿状核病变在T2WI上信号变化相对不显著，造成了一些假阴性的判断。本组26例均未见累及丘脑、基底节或双侧大脑半球，亦与Huang的报道一致。
EV71手足口病并发脑干脑炎的MRI信号改变缺乏特异性，T1WI可呈稍低或低信号，T2WI可呈稍高或高信号，F2-FLAIR可呈等、稍高或稍低信号，病灶边缘可清晰或模糊，信号改变以T2WI更为敏感，以轴位及矢状位图像结合观察病变为佳。T2WI/TRA及T2WI/SAG应作为常规扫描序列。 李志勇等[4]报道部分病灶出现轻度强化。本组26例病例中23例进行了Gd-DTPA增强扫描，所有病灶均未见明确强化，因此我们认为增强扫描能否增加脑干病灶的检出率有待探讨，但笔者仍然认为在条件允许的情况下进行增强扫描，可排除是否合并脑膜炎症。
3.2 EV71致中枢神经系统损害的发病机制及病理改变
目前EV71对中枢神经系统的损伤及损伤机制尚不十分清楚。研究表明EV71是一种高度嗜神经性病毒，脑干被认为是最易受损部位。日本学者Nagata等[5]研究发现各种亚基因型病毒株的嗜神经性无明显差异。Wong等[6]采用免疫组织化学、原位杂交技术研究7例EV71致死案例，发现EV71主要位于脑干、脊髓前角炎症明显区域的神经元及周围的炎症细胞，而非神经元细胞未见明显表达，从而推测EV71致病机制可能是通过外周神经逆向感染中枢神经途径。病毒通过外周运动神经首先累及前角神经细胞，然后通过皮质脊髓束蔓延至大脑运动皮层。而郝博等[7]对22例尸检病例采用免疫组织化学研究则提示EV71并非亲神经元性的，而主要是亲胶质细胞性的。推测EV71可能通过血源性侵染脑干，细胞间黏附因子1（ICAM-1）可能在脑干炎症改变过程中起重要作用。
EV71致中枢神经系统损害的神经组织病理学主要特征为血管周围套、大量水肿、嗜神经细胞现象和小角质细胞结节，类似于其他病毒引起的脑炎变化。刘增甲[8]等通过EV71致死案例尸检脑组织病理学形态观察发现患儿脑组织出现严重的损伤，组织内有大量软化灶形成；出现嗜神经现象和卫星现象；形成胶质结节及血管淋巴套等病毒性脑炎的典型表现，其中以脑干、延髓损伤最为严重。Wong[9]等发现此病对中枢神经系统损伤主要在桥脑组织，病理检查可见血管周围套样改变及大量炎性细胞浸润。本组研究也表明EV71感染脑干脑炎主要累及延髓后部、桥脑被盖部、中脑中部以及小脑齿状核。综上，表明EV71对脑干组织有特异性侵害作用。
综上，EV71手足口病引起脑干脑炎具有特征性，MRI是评价相关神经系统损害的敏感检查方法，损害病灶虽在信号变化上无明显特异性，但能确定受损的部位及范围，具有一定特征性，其中延髓后部及桥脑被盖部最易受累。MRI检查能为临床病情评判及治疗提供客观参考依据。
[参考文献]
[1] Ho M，Chen ER，Hsu KH，et al. An epidemic of enterovirus 71 infection in Taiwan[J]. N. Eng J Med，1999，341（13）：929-935.
[2] Shen WC，Tsai CH，Chiu HH，et al. MR imaging findings of enteroviral encephalomyelitis： An outbreak in Taiwan[J]. Am J Neuroradiol，1999，20（10）：1889-1895.
[3] Huang CC，Liu CC，Chang YC，et al. Neurologic complications in children with enterovirus 71 infection[J]. N Engl J Med，1999，341（13）：936-942.
[4] 李志勇，干芸根，林飞飞， 等. 儿童手足口病并发脑干脑炎的MRI表现[J]. 临床放射学杂志， 2011， 30（2）：243-246.
[5] Nagata N，Shimizu H，Ami Y. Pyramidal and extrapyramidal involvement in experimental infection of cynomolgus monkeys with enterovirus 71[J]. J Med Virol，2002，67（2）：207-216.
[6] Wong KT，Munisamy B，Ong KC，et al. The distribution of inflammation and virus in human enterovirus 71 encephalomyelitis suggests possible viral spread by neural pathways[J]. J Neuropathol Exp Neurol，2008，67（2）：162-169.
[7] 郝博，高迪，汤大为，等. 肠道病毒71型在脑干脑炎婴幼儿脑干中的分布及感染机制[J]. 法医学杂志，2012，28（2）：85-88.
[8] 刘增甲，崔文，王旭，等. EV71致重症手足口病患儿脑损伤的病理机制研究[J]. 济宁医学院学报，2011，34（3）：167-169.
[9] Wong KT. Emerging and re-emerging epidemic encephalitis a tale of two virus[J]. Neuropathoi Appl Neubiol，2000，26（4）：313-318.
（收稿日期：2013-03-22）
[关键词] 手足口病； 胃肠道病毒71型； 脑干脑炎； 磁共振成像
[中图分类号] R725.1；R445.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）14-0096-02
手足口病是由肠道病毒（以柯萨奇A组16型，coxsackie virus A16，CoxA16、肠道病毒71型，enterovirus 71，EV71多见）引起的急性传染病，，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。近年来，EV71已经成为儿童手足口病最主要的病原体。EV71具有高度嗜神经性，婴幼儿感染EV71后，发病早、病情重，可出现中枢神经系统（CNS） 并发症，其中脑干和脊髓是其最常损害的区域，病死率及致残率较高。本文对26例EV71感染并发脑干脑炎的阳性MRI表现特征进行分析，旨在提高MRI对其病变的认识，以期为临床早起诊断提供可靠影像学依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
26例EV71感染重症手足口病并发脑干脑炎患儿为2011年7月～2012年8月我院儿童重症监护室（PICU）的住院病例，采集粪便标本EV71核酸检测阳性确诊为EV71感染（由梅州市疾病预防和控制中心检测）。全部病例符合卫生部2010年版《手足口病诊疗指南》诊断标准。男20例，女6例，年龄1～5岁，平均2岁3个月。26例患儿均有不同程度发热，体温37.4℃～39.5℃，中位体温38.7℃。均有皮疹和（或）口腔疱疹，病程1～6 d出现惊跳、肢体抖动等神经系统症状。
1.2 检查方法
所有26例均行头颅MRI平扫，其中23例行增强扫描。采用PHILIPS GYROSCAN INTERA 1.5 T超导磁共振成像系统、正交头线圈。扫描范围包括全脑及上段颈髓。扫描参数：全部病例均常规进行轴位扫描，获得T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复T2WI（T2-FLAIR）、DWI，序列层厚5 mm间隔1 mm或6 mm间隔1.2 mm。DWI采用单次激发平面回波（EPI）全方向弥散梯度成像技术，常规进行矢状位扫描获得矢状位T2WI，序列层厚5 mm，间隔1 mm。增强扫描患儿扫描前放置留置针，增强扫描对比剂为钆喷酸葡胺（Gd-DTPA），注射剂量0.1 mmol/kg。镇静：检查前口服10%水合氯醛0.5 mL/kg。
2 结果
2.1 病灶部位
病灶累及延髓26例（100%）（封三图1、3），桥脑被盖部23例（88.5%）（封三图1、2），小脑齿状核2例，中脑9例（34.6%）（封三图4），颈段脊髓7例（26.9%）。其中23例注射Gd-DTPA进行T1WI增强扫描及增强后T2-FLAIR扫描，均未见明确强化病灶。
2.2 MRI信号特点
所有脑干病灶大多表现为对称性脑损害。其中病灶边界清晰者10例，T2WI呈稍高或高信号，T1WI呈稍低或低信号，T2-FLAIR呈等、稍高或稍低信号，DWI呈等或稍高信号；病灶边界模糊者16例，T2WI呈稍高信号，T1WI呈稍低信号，T2-FLAIR呈等或稍高信号，DWI呈等或稍高信号。增强扫描所有病灶均未见明确强化，未见明显占位效应。
3 讨论
手足口病是由肠道病毒引起的急性传染病。重症病例多由EV71感染引起，病情凶险，病死率高。临床将EV71感染分为5期《胃肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》。神经系统受累期为第2期，此期病例属于手足口病重症病例重型，此时若采取各种积极措施可阻止疾病发展为第3、4期，大多数病例可痊愈。中枢神经系统EV71感染导致心肺衰竭等危重症是EV71手足口病患儿死亡的主要原因。Ho等[1]报道，因神经源性肺水肿、肺出血而死亡的病例中，97%为EV71感染。因此，及时准确地甄别确认中枢神经系统受累是EV71感染重症病例的诊疗关键。
3.1 MRI表现特点
EV71感染手足口病并发中枢神经系统损害特征性部位是在延髓和桥脑后部，也可能累及中脑的中央或中脑的大部及双侧小脑齿状核，还可能累及颈髓前角[2]。Huang等[3]报道了1998年我国台湾EV71流行期间的24例脑干脑炎的颅脑MRI表现，按照易受累部位排序依次为脑桥被盖部（72%）、延髓（55%）、中脑（44%）以及齿状核（22%），症状越重受累范围越广泛，因无幕上脑组织异常信号和强化，Huang称之为菱脑炎。本组病例病灶累及延髓26例（100%），桥脑被盖部23例（88.5%），中脑9例（34.6%），小脑齿状核2例，脑干易受损部位排序与Huang等[3]报道基本一致，但本组病例中延髓为最易受损部位，全部26例均出现了延髓的异常信号；此外，本组仅发现2例齿状核病变，可能是由于齿状核病变在T2WI上信号变化相对不显著，造成了一些假阴性的判断。本组26例均未见累及丘脑、基底节或双侧大脑半球，亦与Huang的报道一致。
EV71手足口病并发脑干脑炎的MRI信号改变缺乏特异性，T1WI可呈稍低或低信号，T2WI可呈稍高或高信号，F2-FLAIR可呈等、稍高或稍低信号，病灶边缘可清晰或模糊，信号改变以T2WI更为敏感，以轴位及矢状位图像结合观察病变为佳。T2WI/TRA及T2WI/SAG应作为常规扫描序列。 李志勇等[4]报道部分病灶出现轻度强化。本组26例病例中23例进行了Gd-DTPA增强扫描，所有病灶均未见明确强化，因此我们认为增强扫描能否增加脑干病灶的检出率有待探讨，但笔者仍然认为在条件允许的情况下进行增强扫描，可排除是否合并脑膜炎症。
3.2 EV71致中枢神经系统损害的发病机制及病理改变
目前EV71对中枢神经系统的损伤及损伤机制尚不十分清楚。研究表明EV71是一种高度嗜神经性病毒，脑干被认为是最易受损部位。日本学者Nagata等[5]研究发现各种亚基因型病毒株的嗜神经性无明显差异。Wong等[6]采用免疫组织化学、原位杂交技术研究7例EV71致死案例，发现EV71主要位于脑干、脊髓前角炎症明显区域的神经元及周围的炎症细胞，而非神经元细胞未见明显表达，从而推测EV71致病机制可能是通过外周神经逆向感染中枢神经途径。病毒通过外周运动神经首先累及前角神经细胞，然后通过皮质脊髓束蔓延至大脑运动皮层。而郝博等[7]对22例尸检病例采用免疫组织化学研究则提示EV71并非亲神经元性的，而主要是亲胶质细胞性的。推测EV71可能通过血源性侵染脑干，细胞间黏附因子1（ICAM-1）可能在脑干炎症改变过程中起重要作用。
EV71致中枢神经系统损害的神经组织病理学主要特征为血管周围套、大量水肿、嗜神经细胞现象和小角质细胞结节，类似于其他病毒引起的脑炎变化。刘增甲[8]等通过EV71致死案例尸检脑组织病理学形态观察发现患儿脑组织出现严重的损伤，组织内有大量软化灶形成；出现嗜神经现象和卫星现象；形成胶质结节及血管淋巴套等病毒性脑炎的典型表现，其中以脑干、延髓损伤最为严重。Wong[9]等发现此病对中枢神经系统损伤主要在桥脑组织，病理检查可见血管周围套样改变及大量炎性细胞浸润。本组研究也表明EV71感染脑干脑炎主要累及延髓后部、桥脑被盖部、中脑中部以及小脑齿状核。综上，表明EV71对脑干组织有特异性侵害作用。
综上，EV71手足口病引起脑干脑炎具有特征性，MRI是评价相关神经系统损害的敏感检查方法，损害病灶虽在信号变化上无明显特异性，但能确定受损的部位及范围，具有一定特征性，其中延髓后部及桥脑被盖部最易受累。MRI检查能为临床病情评判及治疗提供客观参考依据。
[参考文献]
[1] Ho M，Chen ER，Hsu KH，et al. An epidemic of enterovirus 71 infection in Taiwan[J]. N. Eng J Med，1999，341（13）：929-935.
[2] Shen WC，Tsai CH，Chiu HH，et al. MR imaging findings of enteroviral encephalomyelitis： An outbreak in Taiwan[J]. Am J Neuroradiol，1999，20（10）：1889-1895.
[3] Huang CC，Liu CC，Chang YC，et al. Neurologic complications in children with enterovirus 71 infection[J]. N Engl J Med，1999，341（13）：936-942.
[4] 李志勇，干芸根，林飞飞， 等. 儿童手足口病并发脑干脑炎的MRI表现[J]. 临床放射学杂志， 2011， 30（2）：243-246.
[5] Nagata N，Shimizu H，Ami Y. Pyramidal and extrapyramidal involvement in experimental infection of cynomolgus monkeys with enterovirus 71[J]. J Med Virol，2002，67（2）：207-216.
[6] Wong KT，Munisamy B，Ong KC，et al. The distribution of inflammation and virus in human enterovirus 71 encephalomyelitis suggests possible viral spread by neural pathways[J]. J Neuropathol Exp Neurol，2008，67（2）：162-169.
[7] 郝博，高迪，汤大为，等. 肠道病毒71型在脑干脑炎婴幼儿脑干中的分布及感染机制[J]. 法医学杂志，2012，28（2）：85-88.
[8] 刘增甲，崔文，王旭，等. EV71致重症手足口病患儿脑损伤的病理机制研究[J]. 济宁医学院学报，2011，34（3）：167-169.
[9] Wong KT. Emerging and re-emerging epidemic encephalitis a tale of two virus[J]. Neuropathoi Appl Neubiol，2000，26（4）：313-318.
（收稿日期：2013-03-22）