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【摘要】 目的：探討儿童急性白血病化疗后出现粒细胞缺乏症合并感染前后C-反应蛋白（CRP）的变化规律以及与白介素-6（IL-6），白介素-8（IL-8），干扰素-γ（IFN-γ）的关系的临床意义。方法：分别使用免疫比浊法、液相芯片技术检测40例急性白血病患儿化疗后出现粒细胞缺乏症合并感染的CRP水平、细胞因子水平（包括IL-6、IL-8、IFN-γ）。结果：粒细胞缺乏症合并发热后第1天（T1）、第3天（T2）与化疗的基础值（T0）相比，CRP水平变化有统计学意义（P<0.05）；粒细胞缺乏症合并发热后第1天、第3天、第7天相比，CRP与IL-6呈显著正相关关系（P<0.05），CRP与IL-8、IFN-γ均无显著相关关系（P>0.05）。结论：CRP可以作为儿童白血病出现粒细胞缺乏症合并感染早期诊断的实验室指标之一，联合CRP与IL-6作为诊断、判断疗效指标的模型值得在临床应用。
【关键词】 细胞因子； 儿童急性白血病； 粒细胞缺乏症合并感染； C反应蛋白
CRP是由肝脏合成的急性期反应蛋白，主要受IL-6等的调节，是机体炎症反应的非特异性标记物，近年来广泛应用于感染性疾病、白血病等恶性肿瘤的诊断和监测的临床工作中，文献报道动态监测患者血清CRP水平对于感染的临床早期诊断、鉴别诊断、病情评估与疗效判断有重要价值[1]。本研究对本院2011年7月-2012年1月的40例白血病患儿的CRP水平变化进行分析，并同时测定白介素-6，白介素-8，干扰素-γ水平，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2011年7月-2012年1月南方医科大学附属南方医院儿科病房40例行不同阶段化疗的急性白血病患儿，其诊断标准均参照张之南等[2]主编文献《血液病诊断及疗效标准》。其中急性淋巴细胞性白血病27例，急性髓性白血病（AML）13例。男21例，女19例；年龄1～14岁，中位年龄7岁。
1.4 检测方法
2 结果
3 讨论
CRP是机体受到强烈刺激是由肝脏合成的急性期反应蛋白，粒细胞缺乏合并发热的白血病患儿，由于其处于骨髓抑制期，中性粒细胞数明显减少，血象已经难以诊断其是否是感染，而诊断的金标准“血培养”所需时间较长，临床工作中不应该等待血培养结果出来才开始使用抗生素。在这个阶段，迫切需要任何对感染的预测及诊断有用的指标，指导抗生素使用及其他辅助治疗，避免医疗资源的浪费。 Póvoa 等[3]发现危重的血液病患者合并败血症时C反应蛋白会升高，而且与中性粒细胞减少与否无关。正常人血中CRP含量极其微少，一旦机体出现感染、组织损伤等，其血中CRP会明显升高，并且CRP检测方便、迅速，因此，是目前临床上最为常用的感染诊断指标之一。
Spasova等[4]研究41例中性粒细胞减少症合并发热的白血病患儿，标本采集时间为第一次高热发作时、发热后第3天、发热后第5天，发热后CRP水平明显升高，而且其水平可以区分局部感染所致发热与原因不明的发热患者，但不能区分何种细菌所致感染。本研究与上述结果一致，粒细胞缺乏症合并发热后第1天、第3天CRP水平与化疗前的基础值相比明显升高，经抗生素治疗后逐渐恢复至化疗前的基础水平值，临床上观察抗生素是否有效，观察时间一般为42～72 h，本研究也证实抗生素使用第3天与粒细胞缺乏症合并发热后第1天相比其水平明显下降，抗生素使用第7天也处于下降趋势，故CRP水平的动态变化反映抗生素治疗的是否有效，可及时调整抗生素。粒细胞缺乏症合并发热后第1天、第3天CRP水平有显著正相关关系，也就意味着CRP峰值越高，抗生素治疗后下降趋势就相对较慢，抗感染的疗程可能会较长，可以对抗生素治疗疗程有一定的预测，对临床工作中的医患沟通也有一定帮助。当然白血病患儿出现粒细胞缺乏症合并发热，血清CRP水平与预后的研究，存在争论，具体在于抗生素治疗第5天的CRP水平是否能成为预后的独立指标之一[5-7]。
国内外关于CRP、IL-6等细胞因子在白血病化疗后出现粒细胞缺乏症合并感染的诊断及预后指标的研究较多，但关于其相关性的报道不多，本研究提示CRP与IL-8、IFN-γ均无明显相关关系，但CRP水平与IL-6呈显著正相关。IL-6是一种多肽，在内毒素、肿瘤组织坏死、IL-1等的刺激下会达到很高的浓度，也可以刺激肝细胞合成和分泌急性期蛋白，尤其是CRP的分泌，共同参与炎症反应[8]，本研究证实了发热后两者血清中浓度均升高，有效抗生素治疗后随着感染控制其水平逐渐下降至正常水平，经统计学检验具有显著正相关性，与Spasova等[4]的研究结果相似。CRP在感染患者中敏感性较高，检测方便、快捷，但特异性不强，尤其在区分菌血症与非菌血症患者时，联合两者作为化疗后出现粒细胞缺乏症合并感染的诊断指标，无疑可以提高诊断的准确性，并可联合两者评估抗生素治疗的有效性，所以在评估中性粒细胞减少症合并感染的患者时，联合CRP与IL-6作为诊断、疗效指标的模型值得在临床应用[9]。观察CRP的动态变化有助于及时判断病情变化，尤其是判断抗生素的有效性，可降低严重感染的发生率和死亡率，提高白血病患儿的整体生存率，减轻患儿家属的经济负担。
参考文献
[1]杨克斌，任伟宏.急诊患儿血清C-反应蛋白检测分析的临床意义[J].检验医学与临床，2012，9（3）：292-293.
[2]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京：科学出版社，2007：106-121.
[3] Póvoa P， Souza-Dantas V C， Soares M， et al.C-reactive protein in critically ill cancer patients with sepsis： influence of neutropenia[J].Crit Care，2011，15（3）：R129. [4] Spasova M I， Terzieva D D， Tzvetkova T Z， et al.Interleukin-6， interleukin-8， interleukin-10， and C-reactive protein in febrile neutropenia in children with malignant diseases[J].Folia Med （Plovdiv），2005，47（3-4）：46-52.
[5] Ortega M， Rovira M， Almela M， et al.Measurement of C-reactive protein in adults with febrile neutropenia after hematopoietic cell transplantation[J].Bone Marrow Transplant，2004，33（7）：741-744.
[6] Uys A， Rapoport B L， Fickl H， et al.Prediction of outcome in cancer patients with febrile neutropenia： comparison of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer risk-indexscore with procalcitonin， C-reactive protein， serum amyloid A， and interleukins-1beta， -6， -8 and -10[J].Eur J Cancer Care，2007，6（6）：475-483.
[7] Park Y， Kim D S， Park S J， et al.The suggestion of a risk stratification system for febrile neutropenia in patients with hematologic disease[J].Leuk Res，2010，34（3）：294-300.
[8] Wadhw M，Bird C，Page I L，et al.Quantitative bidogic assay for individual cytokines[M].In：Balkwill F R ed.Cytokines：a practical approach.New York：LRL Press，2003：360.
[9] Von Lilienfeld-Toal M， Dietrich M P， Glasmacher A， et al. Markers of bacteremia in febrile neutropenic patients with hematological malignancies： procalcitonin and IL-6 are more reliable than C-reactive protein[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2004，23（7）：539-544.
（收稿日期：2013-04-17） （本文編辑：连胜利）
【关键词】 细胞因子； 儿童急性白血病； 粒细胞缺乏症合并感染； C反应蛋白
CRP是由肝脏合成的急性期反应蛋白，主要受IL-6等的调节，是机体炎症反应的非特异性标记物，近年来广泛应用于感染性疾病、白血病等恶性肿瘤的诊断和监测的临床工作中，文献报道动态监测患者血清CRP水平对于感染的临床早期诊断、鉴别诊断、病情评估与疗效判断有重要价值[1]。本研究对本院2011年7月-2012年1月的40例白血病患儿的CRP水平变化进行分析，并同时测定白介素-6，白介素-8，干扰素-γ水平，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2011年7月-2012年1月南方医科大学附属南方医院儿科病房40例行不同阶段化疗的急性白血病患儿，其诊断标准均参照张之南等[2]主编文献《血液病诊断及疗效标准》。其中急性淋巴细胞性白血病27例，急性髓性白血病（AML）13例。男21例，女19例；年龄1～14岁，中位年龄7岁。
1.4 检测方法
2 结果
3 讨论
CRP是机体受到强烈刺激是由肝脏合成的急性期反应蛋白，粒细胞缺乏合并发热的白血病患儿，由于其处于骨髓抑制期，中性粒细胞数明显减少，血象已经难以诊断其是否是感染，而诊断的金标准“血培养”所需时间较长，临床工作中不应该等待血培养结果出来才开始使用抗生素。在这个阶段，迫切需要任何对感染的预测及诊断有用的指标，指导抗生素使用及其他辅助治疗，避免医疗资源的浪费。 Póvoa 等[3]发现危重的血液病患者合并败血症时C反应蛋白会升高，而且与中性粒细胞减少与否无关。正常人血中CRP含量极其微少，一旦机体出现感染、组织损伤等，其血中CRP会明显升高，并且CRP检测方便、迅速，因此，是目前临床上最为常用的感染诊断指标之一。
Spasova等[4]研究41例中性粒细胞减少症合并发热的白血病患儿，标本采集时间为第一次高热发作时、发热后第3天、发热后第5天，发热后CRP水平明显升高，而且其水平可以区分局部感染所致发热与原因不明的发热患者，但不能区分何种细菌所致感染。本研究与上述结果一致，粒细胞缺乏症合并发热后第1天、第3天CRP水平与化疗前的基础值相比明显升高，经抗生素治疗后逐渐恢复至化疗前的基础水平值，临床上观察抗生素是否有效，观察时间一般为42～72 h，本研究也证实抗生素使用第3天与粒细胞缺乏症合并发热后第1天相比其水平明显下降，抗生素使用第7天也处于下降趋势，故CRP水平的动态变化反映抗生素治疗的是否有效，可及时调整抗生素。粒细胞缺乏症合并发热后第1天、第3天CRP水平有显著正相关关系，也就意味着CRP峰值越高，抗生素治疗后下降趋势就相对较慢，抗感染的疗程可能会较长，可以对抗生素治疗疗程有一定的预测，对临床工作中的医患沟通也有一定帮助。当然白血病患儿出现粒细胞缺乏症合并发热，血清CRP水平与预后的研究，存在争论，具体在于抗生素治疗第5天的CRP水平是否能成为预后的独立指标之一[5-7]。
国内外关于CRP、IL-6等细胞因子在白血病化疗后出现粒细胞缺乏症合并感染的诊断及预后指标的研究较多，但关于其相关性的报道不多，本研究提示CRP与IL-8、IFN-γ均无明显相关关系，但CRP水平与IL-6呈显著正相关。IL-6是一种多肽，在内毒素、肿瘤组织坏死、IL-1等的刺激下会达到很高的浓度，也可以刺激肝细胞合成和分泌急性期蛋白，尤其是CRP的分泌，共同参与炎症反应[8]，本研究证实了发热后两者血清中浓度均升高，有效抗生素治疗后随着感染控制其水平逐渐下降至正常水平，经统计学检验具有显著正相关性，与Spasova等[4]的研究结果相似。CRP在感染患者中敏感性较高，检测方便、快捷，但特异性不强，尤其在区分菌血症与非菌血症患者时，联合两者作为化疗后出现粒细胞缺乏症合并感染的诊断指标，无疑可以提高诊断的准确性，并可联合两者评估抗生素治疗的有效性，所以在评估中性粒细胞减少症合并感染的患者时，联合CRP与IL-6作为诊断、疗效指标的模型值得在临床应用[9]。观察CRP的动态变化有助于及时判断病情变化，尤其是判断抗生素的有效性，可降低严重感染的发生率和死亡率，提高白血病患儿的整体生存率，减轻患儿家属的经济负担。
参考文献
[1]杨克斌，任伟宏.急诊患儿血清C-反应蛋白检测分析的临床意义[J].检验医学与临床，2012，9（3）：292-293.
[2]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京：科学出版社，2007：106-121.
[3] Póvoa P， Souza-Dantas V C， Soares M， et al.C-reactive protein in critically ill cancer patients with sepsis： influence of neutropenia[J].Crit Care，2011，15（3）：R129. [4] Spasova M I， Terzieva D D， Tzvetkova T Z， et al.Interleukin-6， interleukin-8， interleukin-10， and C-reactive protein in febrile neutropenia in children with malignant diseases[J].Folia Med （Plovdiv），2005，47（3-4）：46-52.
[5] Ortega M， Rovira M， Almela M， et al.Measurement of C-reactive protein in adults with febrile neutropenia after hematopoietic cell transplantation[J].Bone Marrow Transplant，2004，33（7）：741-744.
[6] Uys A， Rapoport B L， Fickl H， et al.Prediction of outcome in cancer patients with febrile neutropenia： comparison of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer risk-indexscore with procalcitonin， C-reactive protein， serum amyloid A， and interleukins-1beta， -6， -8 and -10[J].Eur J Cancer Care，2007，6（6）：475-483.
[7] Park Y， Kim D S， Park S J， et al.The suggestion of a risk stratification system for febrile neutropenia in patients with hematologic disease[J].Leuk Res，2010，34（3）：294-300.
[8] Wadhw M，Bird C，Page I L，et al.Quantitative bidogic assay for individual cytokines[M].In：Balkwill F R ed.Cytokines：a practical approach.New York：LRL Press，2003：360.
[9] Von Lilienfeld-Toal M， Dietrich M P， Glasmacher A， et al. Markers of bacteremia in febrile neutropenic patients with hematological malignancies： procalcitonin and IL-6 are more reliable than C-reactive protein[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2004，23（7）：539-544.
（收稿日期：2013-04-17） （本文編辑：连胜利）