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【摘要】 目的：旨在探讨厄贝沙坦或氨氯地平是否能独立于其降低体循环血压的作用而减慢2型糖尿病患者的肾病进展。方法：连续入选2009年1月-2011年5月在吴川市人民医院就诊的525例2型糖尿病所致肾病的高血压患者。随机分为接受厄贝沙坦（300 mg/d）、氨氯地平（10 mg/d）或安慰剂治疗组。所有各组目标血压均为≤130/85 mm Hg。比较各组达到主要复合终点的时间及到达次要心血管复合终点的时间。结果：随访时间为平均1.6年。厄贝沙坦治疗与主要复合终点危险下降相关，厄贝沙坦组的危险比安慰剂组低20%（P=0.02），比氨氯地平组低20%（P=0.006）。对于血清肌酐浓度倍增危险，厄贝沙坦组比安慰剂组低33%（P=0.003），比氨氯地平组低37%（P<0.001）。厄贝沙坦治疗使发生终末期肾病的相对危险比其他两组都低20%（两组比较均P=0.07）。这些差异不能用治疗获得的血压差异来解释。厄贝沙坦组血清肌酐浓度增加的速度比安慰剂组慢24%（P=0.008），比氨氯地平组慢21%（P=0.02）。所有原因死亡及心血管复合终点的发生率差异无统计学意义。结论：厄贝沙坦在保护2型糖尿病引起的肾病方面有效，这种保护作用与其引起的血压下降无关。
【关键词】 血管紧张素受体拮抗剂； 糖尿病； 肾病； 厄贝沙坦
糖尿病是终末期肾病的最常见原因，约占病例数40%。虽然血管紧张素Ⅱ作用的抑制对1型糖尿病引起的肾病患者有良好作用[1]，但在已发表的有确切肾脏转归的研究中，尚无一篇阐述它对2型糖尿病患者在人口统计学特征、代谢特征和肾小球疾病的潜在机制方面，与1型糖尿病患者有实质性不同[2]。本研究旨在探讨厄贝沙坦或钙通道阻滞剂氨氯地平是否能独立于其降低体循环血压的作用而减慢2型糖尿病患者的肾病进展。
1 资料与方法
1.1 一般资料 连续入选2009年1月-2011年5月在吴川市人民医院内科门诊就诊的525例2型糖尿病所致肾病的高血压患者。入选标准包括：年龄30～70岁，确诊2型糖尿病，高血压伴蛋白尿，其尿蛋白排出量至少在900 mg/24 h以上。血清肌酐浓度为女性1.0～3.0 mg/dl（88～265 μmol/L），男性1.2～3.0 mg/dl（106～265 μmol/L）。排除标准包括：非糖尿病引起的心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、卒中、纳入前6个月内接受过心血管血运重建/血管成形术、妊娠、对ARB过敏。
1.2 方法 所有患者随机分为接受厄贝沙坦组共177例（300 mg/d），氨氯地平组共174例（10 mg/d）和安慰剂治疗组共174例。三组患者的基线人口统计学临床和实验室检查的特征都相似，差异无统计学意义。在所有各组，目标血压均为≤130/85 mm Hg。所有患者的降压目标都相同（收缩压≤135 mm Hg以及舒张压≤85 mm Hg）。每个季度监测1次血清肌酐和血钾浓度、24 h尿蛋白排出量。主要终点是由基线血清肌酐浓度倍增出现终末期肾病[指征为开始血液透析、肾移植或血清肌酐浓度至少在6.0 mg/dl（530 μmol/L）以上]或所有原因死亡组成的复终点。次要的心血管终点是由心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、引起住院的心力衰竭。
1.3 统计学处理 数据统计使用SPSS 13.0，对于三个治疗组之间的非时间依赖性基线值和转归的比较，计数资料用 字2检验、连续资料用方差分析。到达主要终点及其组成的间用生存曲线和对数秩检验进行比较。所有分析都基于意向治疗原则。对次要的心血管终点的生存曲线比较采用Brcslow-Gehan检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
整个研究期间，三组中达到目标血压患者的比例都不断增加，而平均血压都不断下降，基线后各次随访时的平均血压为厄贝沙坦组140/77 mg，氨氯地平组141/80 mm Hg，安慰剂组144/80 mm Hg，安慰剂组的平均动脉压显著高于两个药物治疗组（高出3.3 mm Hg，P=0.001），而在两个药物治疗组间差异无统计学意义。用于控制血压的各种非研究药物主要有利尿剂和β受体阻滞剂。
厄贝沙坦组患者达到主要终点的为校正相对危险比安慰剂组低20%（P=0.02）、比氨氯低平組低23%（P=0.006）。在安慰剂组与氨氯地平组之间，达到主要终点的相对危险差异无统计学意义。对于血清肌酐浓度倍增的未校正相对危险，厄贝沙坦治疗组患者比安慰剂组低33%（P=0.003）比氨氯地平治疗的患者低37%（P<0.05），对于终末期肾病未校正相对危险，厄贝沙坦组比氨氯地平组或安慰剂组均低23%（P=0.07）。对于血清肌酐浓度倍增或终末期肾病的相对危险，安慰剂组与氨氯地平组之间差异无统计学意义。
两治疗组次要的心血管转归差异无统计学意义。对于需要住院的充血性心力衰竭的发生率，厄贝沙坦组比安慰剂的患者低23%。对于非致死性心肌梗死发生率，氨氯地平治疗组比安慰剂组低41%。三组患者的基线血清肌酐浓度、肌酐清除率和尿蛋白及白蛋白排出水平都相似。对于血清肌酐浓度的增加速度，厄贝沙坦组比安慰剂组慢24%（P=0.008），比氨氯地平组慢21%（P=0.02）。安慰剂组与氨氯地平组的血清肌酐斜率差异无统计学意义。血清肌酐浓度变化率绝对值的平均值为：厄贝沙坦组（0.45±0.04）mg/l年，氨氯地平组（0.57±0.04）mg/l年和安慰剂组（0.59±0.04）mg/l年。
厄贝沙坦组蛋白尿减少平均为33%[蛋白浓度降低平均达（-1.1±1.7）g/24 h，相比之下，氨氯地平组为6%[（-0.1±2.9）g/24 h]，安慰剂组为10%[（-0.3±4.3）g/24 h]。这种减少程度在整个随访期间始终保持。需要停用研究药物的高血钾发生情况为，在厄贝沙坦组有11例（6.3%），相比之下，氨氯地平组有3例（1.7%），安慰剂组有2例（1.1%）（P=0.01）。 3 讨论
与氨氯地平、安慰剂和降压药物相比，厄贝沙坦治疗与较好的肾脏转归相关。肾病进展速度变慢反映在血清肌酐浓度倍增的时间显著延长，血清肌酐浓度倍增这项指标大致相当肾小球滤率的减半[1]。血清肌酐浓度增加的平均速度和肌酐清除率减低的平均速度在整个厄贝沙坦组都显著减缓。氨氯地平组患者的肾脏转归比厄贝沙坦组差，尽管在氨氯地平组也有相等的血压控制程度。当对厄贝沙坦组与安慰剂组之间的血压控制差值进行校正后，厄贝沙坦治疗对肾脏有利的估计程度并未显著下降。厄贝沙坦对2型糖尿病引起的肾病患者有肾脏保护作用，这种作用与ACE抑制剂卡托普利在1型糖尿病所致肾病的患者中的作用类似[1]。
ARB所提供的肾脏保护作用只源自其对血管紧张素活性的限制。ACE抑制剂可能特异性较低并且抑制不太完全。ACE负责血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转换，以及对缓激肽的催化降解[3]。ACE抑制剂主要通过削弱血管紧张素Ⅱ的作用来改变肾脏的血流动力学[4-6]。因此，不管是在1型糖尿病引起的肾病中，通过ACE抑制所证实的肾脏保护作用，还是在2型糖尿病引起的肾病中，通过ARB所证实的肾脏保护作用，其重要的药理作用似乎都是限制肾脏内的血管紧张素活性。阻滞血管紧张素Ⅱ作用的药物的肾脏保护机制可能很复杂，涉及方面有低肾小球内压力的血流动力学因素[7]、减少蛋白尿的有益作用[8]，胶原形成的减少[9]，这几方面可能都与减少血管紧张素Ⅱ对转化生长因子β的刺激有关[10]。
ACEI和ARB在治疗2型糖尿病所致肾病患者中的作用是否相等暂不明确，但是，ACEI和ARB是显然不同的两类药物，不能等同视之。ACE抑制对肾脏血流动力学的作用可能因血管紧张素Ⅱ的非ACE依赖生成而受限制，这种情况已在高血糖状态患者中得到证实[6]。
本研究中，厄贝沙坦组比安慰剂组有较低的所有原因死亡率和次要心血管终点发生率。厄贝沙坦在患2型糖尿病及明显肾病的患者中有肾脏保护作用，并且能显著减缓肾小球病变的进展。
参考文献
[1] Lewis E J， Hunsicker L G， Bain R P， et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy[J]. N Engl J Med，1993，329：1456-1462.
[2] Ruggenenti P， Mosconi L， Sangalli F， et al. Glomerular size-selective dysfunction in NIDDM is not ameliorated by ACE inhibition or by calcium channel blockade[J]. Kidney Int，2009，55（3）：984-994.
[3] Kon V， Fogo A， Ichikawa I. Bradykinin causes selective efferent arteriolar dilation during angiotensin I converting enzyme inhibition[J]. Kidney Int，2009，44（3）：545-550.
[4] Price D A， Dé Oliveira J M， Fisher N D L， et al. Renal hemodymanic response to an angiotensin Ⅱ antagonist， eprosartan， in healthy men[J]. Hypertension，2011，30（2）：240-246.
[5] Price D A， Porter L E， Gordon M， et al. The paradox of the low-renin state in diabetic nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol，2008，10（11）：2382-2391.
[6] Osei S Y， Price D A， Laffel L M B， et al. Effect of angiotensin Ⅱ antagonist eprosartan on hyperglycemia-induced activation of intrarenal renin-angiotensin system in healthy humans[J]. Hypertension，2000，36（1）：122-126.
[7] Zatz R， Dunn B R， Meyer T W， et al. Prevention of diabetic glomerulopathy by pharmacological amelioration of glomerular capillary hypertension[J]. J Clin Invest，2010，77（6）：1925-1930.
[8] Abbate M， Zoja C， Corna D， et al. In progressive nephropathies， overload of tubular cells with filtered proteins translates glomerular permeability dysfunction into cellular signals of interstitial inflammation[J]. J Am Soc Nephrol，2008，9（7）：1213-1224.
[9] Wolf G， Haberstroh U， Neilson E G. Angiotensin II stimulates the proliferation and biosynthesis of type I collagen in cultured murine mesangial cells[J]. Am J Pathol，2007，140（1）：95-107.
[10] Kagami S， Border W A， Miller D E， et al. Angiotensin Ⅱ stimulates extracellular matrix protein synthesis through induction of transforming growth factor-beta expression in rat glomerular mesangial cells[J]. J Clin Invest，2009，93（6）：2431-2437.
（收稿日期：2013-03-08） （本文編辑：郎威）
【关键词】 血管紧张素受体拮抗剂； 糖尿病； 肾病； 厄贝沙坦
糖尿病是终末期肾病的最常见原因，约占病例数40%。虽然血管紧张素Ⅱ作用的抑制对1型糖尿病引起的肾病患者有良好作用[1]，但在已发表的有确切肾脏转归的研究中，尚无一篇阐述它对2型糖尿病患者在人口统计学特征、代谢特征和肾小球疾病的潜在机制方面，与1型糖尿病患者有实质性不同[2]。本研究旨在探讨厄贝沙坦或钙通道阻滞剂氨氯地平是否能独立于其降低体循环血压的作用而减慢2型糖尿病患者的肾病进展。
1 资料与方法
1.1 一般资料 连续入选2009年1月-2011年5月在吴川市人民医院内科门诊就诊的525例2型糖尿病所致肾病的高血压患者。入选标准包括：年龄30～70岁，确诊2型糖尿病，高血压伴蛋白尿，其尿蛋白排出量至少在900 mg/24 h以上。血清肌酐浓度为女性1.0～3.0 mg/dl（88～265 μmol/L），男性1.2～3.0 mg/dl（106～265 μmol/L）。排除标准包括：非糖尿病引起的心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、卒中、纳入前6个月内接受过心血管血运重建/血管成形术、妊娠、对ARB过敏。
1.2 方法 所有患者随机分为接受厄贝沙坦组共177例（300 mg/d），氨氯地平组共174例（10 mg/d）和安慰剂治疗组共174例。三组患者的基线人口统计学临床和实验室检查的特征都相似，差异无统计学意义。在所有各组，目标血压均为≤130/85 mm Hg。所有患者的降压目标都相同（收缩压≤135 mm Hg以及舒张压≤85 mm Hg）。每个季度监测1次血清肌酐和血钾浓度、24 h尿蛋白排出量。主要终点是由基线血清肌酐浓度倍增出现终末期肾病[指征为开始血液透析、肾移植或血清肌酐浓度至少在6.0 mg/dl（530 μmol/L）以上]或所有原因死亡组成的复终点。次要的心血管终点是由心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、引起住院的心力衰竭。
1.3 统计学处理 数据统计使用SPSS 13.0，对于三个治疗组之间的非时间依赖性基线值和转归的比较，计数资料用 字2检验、连续资料用方差分析。到达主要终点及其组成的间用生存曲线和对数秩检验进行比较。所有分析都基于意向治疗原则。对次要的心血管终点的生存曲线比较采用Brcslow-Gehan检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
整个研究期间，三组中达到目标血压患者的比例都不断增加，而平均血压都不断下降，基线后各次随访时的平均血压为厄贝沙坦组140/77 mg，氨氯地平组141/80 mm Hg，安慰剂组144/80 mm Hg，安慰剂组的平均动脉压显著高于两个药物治疗组（高出3.3 mm Hg，P=0.001），而在两个药物治疗组间差异无统计学意义。用于控制血压的各种非研究药物主要有利尿剂和β受体阻滞剂。
厄贝沙坦组患者达到主要终点的为校正相对危险比安慰剂组低20%（P=0.02）、比氨氯低平組低23%（P=0.006）。在安慰剂组与氨氯地平组之间，达到主要终点的相对危险差异无统计学意义。对于血清肌酐浓度倍增的未校正相对危险，厄贝沙坦治疗组患者比安慰剂组低33%（P=0.003）比氨氯地平治疗的患者低37%（P<0.05），对于终末期肾病未校正相对危险，厄贝沙坦组比氨氯地平组或安慰剂组均低23%（P=0.07）。对于血清肌酐浓度倍增或终末期肾病的相对危险，安慰剂组与氨氯地平组之间差异无统计学意义。
两治疗组次要的心血管转归差异无统计学意义。对于需要住院的充血性心力衰竭的发生率，厄贝沙坦组比安慰剂的患者低23%。对于非致死性心肌梗死发生率，氨氯地平治疗组比安慰剂组低41%。三组患者的基线血清肌酐浓度、肌酐清除率和尿蛋白及白蛋白排出水平都相似。对于血清肌酐浓度的增加速度，厄贝沙坦组比安慰剂组慢24%（P=0.008），比氨氯地平组慢21%（P=0.02）。安慰剂组与氨氯地平组的血清肌酐斜率差异无统计学意义。血清肌酐浓度变化率绝对值的平均值为：厄贝沙坦组（0.45±0.04）mg/l年，氨氯地平组（0.57±0.04）mg/l年和安慰剂组（0.59±0.04）mg/l年。
厄贝沙坦组蛋白尿减少平均为33%[蛋白浓度降低平均达（-1.1±1.7）g/24 h，相比之下，氨氯地平组为6%[（-0.1±2.9）g/24 h]，安慰剂组为10%[（-0.3±4.3）g/24 h]。这种减少程度在整个随访期间始终保持。需要停用研究药物的高血钾发生情况为，在厄贝沙坦组有11例（6.3%），相比之下，氨氯地平组有3例（1.7%），安慰剂组有2例（1.1%）（P=0.01）。 3 讨论
与氨氯地平、安慰剂和降压药物相比，厄贝沙坦治疗与较好的肾脏转归相关。肾病进展速度变慢反映在血清肌酐浓度倍增的时间显著延长，血清肌酐浓度倍增这项指标大致相当肾小球滤率的减半[1]。血清肌酐浓度增加的平均速度和肌酐清除率减低的平均速度在整个厄贝沙坦组都显著减缓。氨氯地平组患者的肾脏转归比厄贝沙坦组差，尽管在氨氯地平组也有相等的血压控制程度。当对厄贝沙坦组与安慰剂组之间的血压控制差值进行校正后，厄贝沙坦治疗对肾脏有利的估计程度并未显著下降。厄贝沙坦对2型糖尿病引起的肾病患者有肾脏保护作用，这种作用与ACE抑制剂卡托普利在1型糖尿病所致肾病的患者中的作用类似[1]。
ARB所提供的肾脏保护作用只源自其对血管紧张素活性的限制。ACE抑制剂可能特异性较低并且抑制不太完全。ACE负责血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转换，以及对缓激肽的催化降解[3]。ACE抑制剂主要通过削弱血管紧张素Ⅱ的作用来改变肾脏的血流动力学[4-6]。因此，不管是在1型糖尿病引起的肾病中，通过ACE抑制所证实的肾脏保护作用，还是在2型糖尿病引起的肾病中，通过ARB所证实的肾脏保护作用，其重要的药理作用似乎都是限制肾脏内的血管紧张素活性。阻滞血管紧张素Ⅱ作用的药物的肾脏保护机制可能很复杂，涉及方面有低肾小球内压力的血流动力学因素[7]、减少蛋白尿的有益作用[8]，胶原形成的减少[9]，这几方面可能都与减少血管紧张素Ⅱ对转化生长因子β的刺激有关[10]。
ACEI和ARB在治疗2型糖尿病所致肾病患者中的作用是否相等暂不明确，但是，ACEI和ARB是显然不同的两类药物，不能等同视之。ACE抑制对肾脏血流动力学的作用可能因血管紧张素Ⅱ的非ACE依赖生成而受限制，这种情况已在高血糖状态患者中得到证实[6]。
本研究中，厄贝沙坦组比安慰剂组有较低的所有原因死亡率和次要心血管终点发生率。厄贝沙坦在患2型糖尿病及明显肾病的患者中有肾脏保护作用，并且能显著减缓肾小球病变的进展。
参考文献
[1] Lewis E J， Hunsicker L G， Bain R P， et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy[J]. N Engl J Med，1993，329：1456-1462.
[2] Ruggenenti P， Mosconi L， Sangalli F， et al. Glomerular size-selective dysfunction in NIDDM is not ameliorated by ACE inhibition or by calcium channel blockade[J]. Kidney Int，2009，55（3）：984-994.
[3] Kon V， Fogo A， Ichikawa I. Bradykinin causes selective efferent arteriolar dilation during angiotensin I converting enzyme inhibition[J]. Kidney Int，2009，44（3）：545-550.
[4] Price D A， Dé Oliveira J M， Fisher N D L， et al. Renal hemodymanic response to an angiotensin Ⅱ antagonist， eprosartan， in healthy men[J]. Hypertension，2011，30（2）：240-246.
[5] Price D A， Porter L E， Gordon M， et al. The paradox of the low-renin state in diabetic nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol，2008，10（11）：2382-2391.
[6] Osei S Y， Price D A， Laffel L M B， et al. Effect of angiotensin Ⅱ antagonist eprosartan on hyperglycemia-induced activation of intrarenal renin-angiotensin system in healthy humans[J]. Hypertension，2000，36（1）：122-126.
[7] Zatz R， Dunn B R， Meyer T W， et al. Prevention of diabetic glomerulopathy by pharmacological amelioration of glomerular capillary hypertension[J]. J Clin Invest，2010，77（6）：1925-1930.
[8] Abbate M， Zoja C， Corna D， et al. In progressive nephropathies， overload of tubular cells with filtered proteins translates glomerular permeability dysfunction into cellular signals of interstitial inflammation[J]. J Am Soc Nephrol，2008，9（7）：1213-1224.
[9] Wolf G， Haberstroh U， Neilson E G. Angiotensin II stimulates the proliferation and biosynthesis of type I collagen in cultured murine mesangial cells[J]. Am J Pathol，2007，140（1）：95-107.
[10] Kagami S， Border W A， Miller D E， et al. Angiotensin Ⅱ stimulates extracellular matrix protein synthesis through induction of transforming growth factor-beta expression in rat glomerular mesangial cells[J]. J Clin Invest，2009，93（6）：2431-2437.
（收稿日期：2013-03-08） （本文編辑：郎威）