【摘 要】
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背景及目的子宫内膜癌（Endometrial carcinoma,EC）是一种发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤,最常见于围绝经期和绝经后妇女。虽然化疗和放射治疗的最新进展已经改善了患者的预后,但对于有预后不良因素的转移性复发性患者,治疗方法仍然有限。因此开发新的靶向药物或标准方案的创新替代药物来联合治疗子宫内膜癌是子宫内膜癌临床治疗上亟待解决的问题。研究表明,PI3K/AKT/m TOR信号通路的异
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背景及目的子宫内膜癌（Endometrial carcinoma,EC）是一种发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤,最常见于围绝经期和绝经后妇女。虽然化疗和放射治疗的最新进展已经改善了患者的预后,但对于有预后不良因素的转移性复发性患者,治疗方法仍然有限。因此开发新的靶向药物或标准方案的创新替代药物来联合治疗子宫内膜癌是子宫内膜癌临床治疗上亟待解决的问题。研究表明,PI3K/AKT/m TOR信号通路的异常激活存在于24%-39%的子宫内膜癌患者中,且与不良预后相关。OSU03012是一种FDA批准的研究性新药（IND）化合物,作为PDK1的抑制剂,能够下调PI3K/AKT通路,已在I期临床试验中作为抗癌剂用于晚期或复发性淋巴瘤。前期一系列研究表明,在不同类型的肿瘤中,OSU03012可通过不同方式发挥其抗肿瘤活性,但在PI3K/AKT通路高度激活的子宫内膜癌中的作用及影响尚未有中英文献报道。因此本研究旨在探究OSU03012是否可通过PI3K/Akt通路发挥抗子宫内膜癌作用及其分子机制,为子宫内膜癌的药物靶向治疗提供新的视角。方法1.培养子宫内膜癌Ishikawa细胞系和Hec1A细胞系,施加不同浓度的OSU03012药物处理,应用CCK8实验检测对比细胞增殖情况,应用流式细胞术检测细胞周期及凋亡情况,应用transwell迁移试验评估细胞转移能力。应用Western blot检测控制细胞周期和诱导凋亡的因子蛋白表达量,以及PI3K/Akt信号通路蛋白表达的变化。2.创建裸鼠子宫内膜癌皮下动物模型来观察OSU03012在体内的抗子宫内膜癌作用。测量并对比药物处理组及对照组肿瘤体积和重量,应用western blot及免疫组化检测肿瘤组织相关蛋白表达量。3.采用SPSS及Graph Pad Prism 7.0软件对本研究所取得的数据进行分析。将实验重复三次以计算平均值和标准差。数据以均数±标准差表示,通过t检验进行组间比较。P＜0.05有统计学意义。结果1.OSU03012作为PDK1抑制剂可诱导EC细胞系中Akt磷酸化水平及下游靶蛋白GSK3β磷酸化水平均下降。2.OSU03012在两种EC细胞系中均以时间和剂量依赖性方式抑制细胞生长。3.OSU03012可以诱导EC细胞周期停滞在G2/M期,同时抑制EC细胞迁移。4.OSU03012可激活线粒体途径介导EC细胞系内源性凋亡,通过靶向抑制Akt介导Bax/cytochrome C/caspase-9/caspase-3信号通路抑制EC进展。5.动物实验结果显示:OSU03012可抑制Ishikawa细胞的异种移植瘤生长,IHC和western blotting结果均发现OSU03012治疗后EC肿瘤组织中p-Akt表达明显下降。结论1.小分子抑制剂OSU03012可靶向PI3K/Akt信号通路从而在体内外抑制EC的进展。2.OSU03012可抑制子宫内膜癌细胞增殖,通过诱导G2/M期细胞周期停滞及触发线粒体凋亡途径达到抗子宫内膜癌作用,它可通过抑制Akt信号通路作为治疗EC的靶向药物。
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