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背景糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease,DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一,早期多无明显症状和体征,导致患者就诊不及时,病情进展,最终发展为终末期肾脏病（end-stage renal disease,ESRD）。因此,加强DKD早期筛查并及时给予合理干预措施意义重大。肾穿刺活检是DKD诊断的金标准,但为有创操作;尿微量白蛋白是临床常用的DKD无创性早期诊断指标,但该指标敏感度和特异度不高且影响因素较多;有研究认为血清胱抑素C（cystatin C,CysC）是早期诊断DKD的指标之一,但争议较多。组织蛋白酶S（Cathepsin S CTSS）是一种分泌型蛋白水解酶,已有研究发现CTSS在DKD肾脏组织中表达上调,可能通过损伤肾小球内皮细胞促进DKD发生发展,但目前鲜有临床研究报道血清CTSS与DKD的相关性。目的观察血清CTSS在T2DM及DKD患者中的表达水平,分析T2DM发生DKD和肾功能受损的危险因素,探讨血清CTSS对DKD诊断的应用价值。方法本研究共纳入2019年1月-2021年11月于河南省人民医院住院的T2DM患者200例,作为实验组,并依据不同标准对其二次分组。①分组1:根据2021年糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南推测的尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio,UACR）将 T2DM 患者分为三组:单纯 T2DM 组（UACR＜30mg/g,n=84 例）、早期 DKD 组（UACR 为 30～300mg/g,n=41 例）和临床DKD组（UACR＞300mg/g,n=75例）;②分组2:根据肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate,GFR）将 T2DM 患者分为两组:A 组 GFR＜90ml/min/1.73m2（n=59例）和B组GFR≥90ml/min/1.73m2（n=141例）。选取同期健康体检者43例为健康对照组。收集纳入对象的血液标本和临床资料。应用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测所有纳入对象的血清CTSS表达水平。UACR、血清CysC由我院检验科检测。采用SPSS25.0软件进行统计分析。比较纳入对象的一般基本资料和临床检验指标。比较T2DM患者各分组间和健康对照组血清CTSS的表达水平。应用spearman秩相关分析法分析血清CTSS、CysC与临床指标的相关性。采用Logistic回归分析探讨T2DM患者发生早期DKD、临床DKD及肾功能下降的危险因素。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）评估血清 CTSS 应用于 DKD 中的诊断价值。结果（1）.各组间一般资料比较:本研究纳入健康对照组43例,单纯T2DM组84例、早期DKD组41例、临床DKD组75例,四组间年龄、性别无统计学差异（P＞0.05）。T2DM三组间糖尿病病程和BMI无统计学差异。T2DM三组间BMI均高于健康对照组（P＜0.05）。随着DKD病情加重,合并高血压比例逐渐升高（P＜0.05）（2）.两种分组中临床资料比较:分组1中三组间空腹血糖（Fasting Blood Glucose,FBG）、糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin Alc,HbA1C）、高密度脂蛋白胆固醇（High-Density lipoprotein Cholesterol,HDL-C）无统计学差异（P＞0.05）。临床DKD组收缩压、舒张压、血尿酸（Serum Uric Acid,SUA）、血清肌酐（Serum creatinine,Scr）、血尿素氮（Blood Urea Nitrogen,BUN）、尿白蛋白/肌酐比值（Urinary Albumin to Creatinine Ratio,UACR）、总胆固醇（Total Cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglycerides,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density lipoprotein Cholesterol,LDL-C）、胱抑素 C（cystatin C,CysC）、视黄醇结合蛋白（Retinol-Binding Protein,RBP）均高于单纯T2DM组和早期DKD组（P＜0.05）,GFR低于单纯T2DM组和早期DKD组（P＜0.05）;早期DKD 组收缩压、舒张压、SUA、SCr、GFR、BUN、TG、TC、LDL-C、CysC、RBP与单纯T2DM组无统计学差异（P＞0.05）。分组2:A组和B组患者间性别、年龄、BMI、FBG、HDL-C、糖尿病病程无统计学差异（P＞0.05）;A组收缩压、舒张压、SUA、Scr、BUN、UACR、TC、TG、LDL-C、CysC 明显高于 B 组（P＜0.05）。（3）.两种分组中各组间血清CTSS的比较:分组1中早期DKD组和临床DKD组血清CTSS水平均高于单纯T2DM组和健康对照组,临床DKD组血清CTSS水平高于早期DKD组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。而单纯T2DM组血清CTSS水平与健康对照组无统计学差异（P＞0.05）。分组2:A组血清CTSS水平显著高于B组（P＜0.05）。（4）.血清CTSS和CysC与临床指标的相关性分析:血清CTSS水平与FBG、LDL-C、HDL-C 无相关性（P＞0.05）。血清 CTSS 水平与 UACR、RBP、BUN、Scr、TC、TG、SUA、CysC 呈正相关（P＜0.05）,与 GFR 呈负相关（P＜0.01）。血清 CysC 水平与 FBG、TC、LDL-C 无相关性（P＞0.05）,与 UACR、RBP、BUN、Scr、TG、SUA、CTSS 呈正相关（P＜0.05）,与 GFR、HDL-C 呈负相关（P＜0.05）。（5）.T2DM发生DKD和肾功能下降的Logistic回归分析:分组1中多元Logistic回归分析显示:调整混杂因素后,血清CTSS升高（OR=1.541,95%CI=1.244～1.910,OR=5.690,95%CI=1.856～17.506）、血清 CysC 升高（OR=1.611,95%CI=1.041～2.492,OR=2.880,95%CI=1.175～7.062）均是 2 型糖尿病发生早期DKD、临床DKD的独立危险因素（P＜0.05）。分组2中二元Logistic回归分析结果显示,调整混杂因素后,收缩压升高、BUN升高、TC增加、血清CTSS升高（OR=2.835,95%=1.260～6.381）和血清CysC升高（OR=1.345,95%CI=1.116～1.620）是T2DM患者肾功能下降的独立危险因素（P＜0.05）。（6）.血清CTSS、CysC对DKD和T2DM肾功能下降的诊断价值比较:采用ROC曲线比较血清CTSS和CysC对早期DKD的诊断价值,结果显示:血清CTSS的ROC曲线下面积为0.900,cut-off值为827.42pg/ml,灵敏度为72%,特异度为99%;血清CysC的ROC曲线下面积为0.791,cut-off为1.16mg/L,灵敏度为47%,特异度为99%。采用ROC曲线评估血清CTSS和CysC对临床DKD的诊断价值,结果显示CTSS的ROC曲线下面积为0.978,cut-off为974.14pg/ml,灵敏度为96%,特异度为96%;CysC的ROC曲线下面积为0.874,cut-off为1.16mg/L,敏感度为72%,特异度为98%;两者联合后曲线下面积最大（AUC=0.991）。采用ROC曲线评估血清CTSS和CysC对T2DM患者肾功能下降的诊断效能,显示血清CTSS的ROC曲线下面积为0.854,敏感度为85%;CysC的曲线下面积为0.937,敏感度为88%。血清CTSS和CysC联合检测诊断T2DM肾功能下降的曲线下面积最大（AUC=0.945）,敏感度提高至90%。结论1.血清CTSS对早期DKD诊断价值优于血清CysC,并能评估DKD病情严重程度。2.血清CTSS和血清CysC联合检测能够提高对T2DM肾功能受损的诊断效能。