【摘 要】
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约30%原发性肾细胞肾癌患者术后出现癌症转移。探索肾癌转移的分子机制有助于开发新治疗靶点和改善预后。RNA结合蛋白A1CF参与肿瘤细胞生长、凋亡、分化和侵袭进程。之前研究表明A1CF促进肾癌细胞增殖并抑制细胞凋亡。目前仍不清楚A1CF是否影响肾癌细胞迁移。本课题探究A1CF对肾癌细胞迁移的影响和分子机制。通过慢病毒转染构建A1CF过表达和敲低稳转细胞株。采用伤口愈合试验检测A1CF对细胞迁移影响。
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约30%原发性肾细胞肾癌患者术后出现癌症转移。探索肾癌转移的分子机制有助于开发新治疗靶点和改善预后。RNA结合蛋白A1CF参与肿瘤细胞生长、凋亡、分化和侵袭进程。之前研究表明A1CF促进肾癌细胞增殖并抑制细胞凋亡。目前仍不清楚A1CF是否影响肾癌细胞迁移。本课题探究A1CF对肾癌细胞迁移的影响和分子机制。通过慢病毒转染构建A1CF过表达和敲低稳转细胞株。采用伤口愈合试验检测A1CF对细胞迁移影响。在A1CF过表达和敲低细胞中通过定量PCR和免疫印迹试验检测A1CF对SMAD3转录和翻译的影响。蛋白质核质分离试验测定A1CF对SMAD3蛋白在细胞分布影响。用A1CF和SMAD3过表达质粒瞬时转染HEK293T细胞,通过免疫共沉淀检测蛋白质A1CF和SMAD3相互作用。通过在A1CF过表达细胞中敲低SMAD3进行回复试验,进一步确认SMAD3是否参与A1CF过表达介导的细胞迁移。我们研究表明在肾癌细胞中A1CF促进细胞迁移。TCGA数据库显示在肾细胞癌患者中A1CF和SMAD3表达呈正相关。A1CF促进SMAD3转录和翻译,相应地耗竭A1CF下调SMAD3转录和翻译水平。敲低A1CF下调Snail1和N-cadherin。细胞核质蛋白分离结果显示A1CF促进SMAD3易位到细胞核。免疫共沉淀试验显示A1CF和SMAD3相互结合。回复试验揭示敲低SMAD3削弱由A1CF过表达介导的细胞迁移。我们首次证实在肾癌细胞中A1CF通过促进SMAD3核转运促进细胞迁移。在临床治疗中,糖皮质激素被应用于治疗炎症、免疫失调和休克。然而,糖皮质激素在小鼠肾脏免疫应答和代谢中的功能仍然不清楚。我们通过转录组测序揭示经过地塞米松治疗小鼠肾脏的基因表达谱。基因本体论和KEGG通路分析表明差异表达基因在胞外基质受体相互作用和细胞粘附分子信号通路中明显富集,并且绝大多数差异表达基因参与单羧酸代谢过程、白细胞间粘附和脂肪酸代谢过程。此外我们发现多种蛋白激酶在地塞米松治疗后小鼠肾脏中表达严重失调。这些差异表达蛋白激酶在小鼠肾脏中参与MAPK和PI3K/Akt等多种信号通路。我们为进一步研究糖皮质激素治疗的副作用提供重要的信息。
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