【摘 要】
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随着医学的进步,骨肉瘤（Osteosarcoma,OS）的治疗由截肢逐渐转变至如今以手术和术前术后化疗为核心的方法,其治愈率得到了大大的提升。但是由于骨肉瘤在术前术后的化疗过程中极易对其化疗药物产生了化学抗性,导致骨肉瘤总体预后仍不理想。大数据显示长链非编码RNA（lnc RNA）在骨肉瘤中起着重要作用,但在骨肉瘤耐药中的作用及其具体发生机制还不清楚。本课题围绕长链非编码RNA KCNQ1OT1对
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随着医学的进步,骨肉瘤（Osteosarcoma,OS）的治疗由截肢逐渐转变至如今以手术和术前术后化疗为核心的方法,其治愈率得到了大大的提升。但是由于骨肉瘤在术前术后的化疗过程中极易对其化疗药物产生了化学抗性,导致骨肉瘤总体预后仍不理想。大数据显示长链非编码RNA（lnc RNA）在骨肉瘤中起着重要作用,但在骨肉瘤耐药中的作用及其具体发生机制还不清楚。本课题围绕长链非编码RNA KCNQ1OT1对骨肉瘤细胞的顺铂耐药性的调控展开进行探讨研究,以KCNQ1OT1对骨肉瘤细胞的细胞生物学行为及对顺铂抗性的影响为基础,探索其与miR-335-5p/β-catenin轴的关系,以及可能存在的分子机制。本课题采用RT-qPCR、流式细胞术、Western blotting、Transwell实验及双荧光素酶报告基因实验等方法进行研究。首先分析KCNQ1OT1对骨肉瘤细胞生物学及顺铂耐药的调控作用;然后分析KCNQ1OT1与miR-335-5p以及miR-335-5p与β-catenin的关系,并继续探讨其具体发生机制。最后,用裸鼠异位成瘤实验验证KCNQ1OT1/miR-335-5p/β-catenin轴在体内对OS抗药性的作用。结果显示,相对于正常成骨细胞系h FOB1.19而言,KCNQ1OT1在骨肉瘤143B细胞中的表达显著升高,且顺铂耐药OS细胞中KCNQ1OT1的表达明显较高。KCNQ1OT1参与了143B/DDP细胞的增殖,周期、凋亡以及迁移与侵袭这一系列生物学行为。并且沉默KCNQ1OT可通过miR-335-5p抑制143B细胞对顺铂耐药性。此外,与人成骨细胞系h FOB1.19相比,miR-335-5p是OS细胞中表达下调幅度最大的miRNA,在143B/DDP细胞中均观察到β-catenin表达升高。miR-335-5p模拟物或sh-KCNQ1OT1显著下调β-catenin的表达,而miR-335-5p抑制剂转染后β-catenin的表达增加。本研究结果表明,KCNQ1OT1可以促进骨肉瘤细胞的顺铂耐药性,其机制可能是通过对miR-335-5p/β-catenin轴的调节。
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