MLL白血病是一类由11q23染色体易位导致的急性白血病。此类型的白血病预后极差,目前还没有有效的治疗手段。应用蛋白酶体抑制剂的治疗方案是针对这类白血病的首个经临床验证有效的靶向治疗策略。我们课题组在前期工作中发现蛋白酶体抑制剂能特异地杀死表现为pro-B ALL的MLL白血病细胞。已有研究报道,蛋白酶体抑制剂能够杀伤处于B细胞分化末期的浆细胞,而不能杀伤处于分化早期的B细胞。目前蛋白酶体抑制剂特异地杀死表现为pro-B ALL的MLL白血病细胞的机制仍不清楚。因此,本课题将对MLL白血病细胞对蛋白酶体抑制剂敏感性的机制进行深入研究。在本课题的研究中,我们发现蛋白酶体抑制剂可以在pro-B MLL白血病细胞内诱导内质网应激,并进一步激活未折叠蛋白反应;对未折叠蛋白反应三条通路的具体研究中发现,蛋白酶体抑制剂处理后,pro-B MLL白血病细胞内促凋亡的PERK通路非经典激活,同时起抗凋亡作用的IRE1通路未激活;进一步探究pro-B MLL白血病细胞内IRE1通路未激活的机制,结果发现mi R-210在pro-B MLL白血病细胞高表达,导致靶基因Raptor低表达,Raptor是m TORC1复合体的组成成分,m TORC1活性降低,造成IRE1蛋白合成障碍,IRE1蛋白水平低表达,IRE1通路未激活。蛋白酶体抑制剂作为一种内质网应激诱导剂,可以激活未折叠蛋白反应,特异杀死pro-B MLL白血病细胞,而其他经典的内质网应激诱导剂不能特异的诱导pro-B MLL白血病细胞发生凋亡。随后我们进一步探究了其中机制,我们首先检测了未折叠蛋白通路的变化,结果发现与蛋白酶体抑制剂相比,经典的内质网应激诱导剂在MLL白血病细胞中PERK通路未激活,同时IRE1通路被激活;其次,蛋白酶体抑制剂使MLL白血病细胞的泛素稳态（Ubiquitin Homeostasis）被打破,而经典的内质网应激诱导剂不改变细胞的泛素稳态。重建泛素稳态后,蛋白酶体抑制剂对pro-B MLL白血病细胞的杀伤作用明显降低。综上所述,本课题阐明了未折叠蛋白反应在蛋白酶体抑制剂诱导pro-B MLL白血病细胞发生凋亡的作用机制,并发现经典的内质网应激诱导剂不能诱导pro-B MLL白血病细胞发生凋亡及其中机制,为进一步改善蛋白酶体抑制剂治疗pro-B MLL白血病的临床转化运用提供理论基础和实践依据。