论文部分内容阅读
研究内容一新型整合素α vβ 6受体显像剂68Ga-NODAGA-R01-MG的基础及临床应用研究目的整合素α vβ 6受体在多种肿瘤中表达增高,与肿瘤的侵袭、转移密切相关。本研究旨在探索新型整合素αvβ6受体显像剂68Ga-NODAGA-R01-MG的合成方法及其临床前研究,并探索了该显像剂在人体内正常分布及其在肿瘤诊断中的临床应用价值。方法0.1mol/L HCL从锗-镓发生器中淋洗出68Ga,1.25 mol/L醋酸钠调整PH,加入15μl的NODAGA-RO1,混匀,在不同加热时间及加热温度条件下进行标记,探索最大标记率。在最适条件下标记的68Ga-NODAGA-RO1-MG注射液经C18 light纯化,过0.22um无菌膜至无菌瓶内,行放射化学纯度测定、体外稳定性、无菌培养、内毒素测定、异常毒性实验和正常小鼠体内分布。用细胞摄取及阻断实验验证68Ga-NODAGA-RO1-MG能否与整合素a v β 6受体特异性结合。细胞摄取及阻断实验均选用整合素αvβ6受体阳性(胰腺癌细胞系BxPc-30)及整合素αvβ6受体阴性(人肾上皮细胞系293T)两种细胞系内进行。通过皮下接种BxPc-3细胞系和293T细胞系两株细胞系建立小鼠肿瘤模型,行多点microPET显像。临床转化研究:6例健康志愿者静脉注射68Ga-NODAGA-R01-MG后观察有无不适,行动态PET/CT检查,采用感兴趣区测量各脏器SUVmean。入组21例临床可疑恶性肿瘤患者,行68Ga-NODAGA-R01-MG及 8F-FDG PET/CT 显像。部分患者行 68Ga-NODAGA-R01-MG PET/CT 双时相显像。随访最后病理诊断。采用视觉分析法判定肿瘤摄取情况(视觉上高于周围正常组织即为阳性),采用感兴趣区法测量肿瘤及纵膈血池SUVmax及SUVmean,分析68Ga-NODAGA-R01-MG对肿瘤的检出率,分析68Ga-NODAGA-R01-MG PET/CT在良恶性病变摄取差异,分析68Ga-NODAGA-R01-MG PET/CT双时相显像SUV变化差异,对比68Ga-NODAGA-R01-MG与18F-FDG显像的差异。两组数据之间比较采用两样本秩和检验(Mann-Whitney U)。结果合成68Ga-NODAGA-R01-MG最适条件:加热时间10min、加热100°C。放射化学纯度大于99%,稳定性好,无菌、无热源、无异常毒性。动物体内生物学分布结果显示注射68Ga-NODAGA-R01-MG 1h后,示踪剂主要分布在双肾(27.6±3.35%ID/g)。细胞结合及阻断实验证实68Ga-NODAGA-R01-MG可以与整合素α v β 6受体特异结合。荷瘤鼠microPET显像结果示胰腺癌细胞系BxPc-3移植瘤对68Ga-NODAGA-R01-MG高摄取,人肾上皮细胞系293T移植瘤对68Ga-NODAGA-R01-MG无摄取(1.9±0.23 vs.0.86±0.05%ID/g,p<0.05)。6例健康志愿者静脉注射示踪剂68Ga-NODAGA-R01-MG后中均未出现任何不适及不良反应,注射后37.5min示踪剂主要分布于肾、胃、肠、胰腺等(SUVmean=30.55±6.49、9.65±6.45、3.17±1.65、3.72±0.66)。临床研究中,恶性病变17例,良性病变4例,恶性病变对68Ga-NODAGA-R01-MG摄取 SUVmax、SUVmean、T/B(SUVmax)、T/B(SUVmean)分别为 5.4±3.4、3.1±1.9、3.7±2.2、3.9±2.7,良性病变对 68Ga-NODAGA-R01-MG 摄取 SUVmax、SUVmean、T/B(SUVmax)、T/B(SUVmean)分别为 4.7±1.8、2.5±0.6、2.8±0.8、3.0±0.4,恶性病变与良性病变对68Ga-NODAGA-R01-MG摄取无统计学差异(p>0.05)。临床研究中,各种病变对68Ga-NODAGA-R01-MG摄取阳性率为76.2%(16/21),其中恶性肿瘤阳性率70.6%(12/17)。肺部恶性病变摄取阳性率为100%(5/5),宫颈癌摄取阳性率100%(3/3),胰腺恶性病变摄取阳性率为75%(3/4),胸腺恶性病变摄取阳性率33.3%(1/3)。7例患者行PET/CT双时相显像,病变早期与延迟期对68Ga-NODAGA-R01-MG摄取无明显统计学差异(SUVmax:4.1±1.5vs.3.6±1.2,p>0.05;SUVmean:2.3±0.7 vs.2.0±0.7,p>0.05)。18 例行 88Ga-NODAGA-R01-MG 及 18F-FDG PET/CT 两种检查,4例良性病变和10例恶性病变两者表现一致,均表现为阳性,4例恶性病变表现不一致,现为 68Ga-NODAGA-R01-MG PET/CT 阴性而 18F-FDG PET/CT 阳性。结论首次在国际上合成68Ga-NODAGA-R01-MG,制备方法简单,放射化学纯度高,稳定性好,特异性好;动物肿瘤模型显像结果表明:68Ga-NODAGA-R01-MG可特异性结合整合素α v β6受体,无创反映体内肿瘤整合素α v β 6受体表达情况;68Ga-NODAGA-R01-MG初步临床研究证明:安全性好,在人体内多数脏器本底较低,可用于临床PET/CT显像研究;恶性病变与良性病变均可对68Ga-NODAGA-R01-MG表现为高摄取,对不同肿瘤的检出能力不同,可能与不同肿瘤整合素αvβ 6受体表达差异有关,需进一步进行免疫组化相关性研究究;双时相显像研究结果表明,68Ga-NODAGA-R01-MG在体内可与受体迅速结合,延长显像时间,提高肿瘤靶本比值对病变的观察意义不大;与18F-FDG PET/CT对比研究表明,在良性病变中,两者表现一致,恶性病变部分表现不一致;68Ga-NODAGA-R01-MG能否用于肿瘤疗效评估,仍需大量病例来验证。研究内容二新型68Ga标记生长抑素受体显像剂68Ga-DOTA-TATE PET/CT显像与99mTc-MDP全身骨显像在评估肿瘤致骨软化症的对比研究目的肿瘤致骨软化症(TIO)是一种由肿瘤引起的低磷血症的慢性疾病。本研究探讨新型68Ga标记生长抑素受体显像剂68Ga-DOTA-TATE PET/CT显像与99mTc-MDP全身骨显像在定位及评估肿瘤致骨软化症的特点及优势。方法本研究收集2009年至2017年我院就诊91例确诊为肿瘤致骨软化症患者的临床资料,回顾性分析68Ga-DOTA-TATE PET/CT及99mTc-MDP全身骨显像图像特点,对比分析TIO致病灶对两种显像剂摄取的影像学特点。结果91例(男48例,女43例)TIO年龄范围13～70岁(42± 12岁),病程范围1～22年(5.8±4.2年),血磷水平范围0.20～0.75mmol/L(正常值范围0.81～1.45mmol/L)。致病肿瘤最大径 0.5～8cm(2.3±1.6cm)。65 例患者行 68Ga-DOTA-TATE PET/CT显像,致病灶检出率为100%(65/65),其中位于骨者36例,位于软组织者27例,同时累及骨和软组织者2例。91例患者均行99mTc-MDP全身骨显像,致病灶检出率为23%(21/91),位于骨骼者13例,位于软组织者6例,同时累及骨骼和软组织者2例。65例同时行两种检查的患者中,68Ga-DOTA-TATE PET/CT共检出致病灶65个,99mTc-MDP全身骨显像检出病灶16个。所有68Ga-DOTA-TATE阳性而99mTc-MDP全身骨显像阴性的致病灶中,55.1%(27/49)位于骨,44.9%(22/49)位于软组织。结论68Ga标记生长抑素受体显像剂68Ga-DOTA-TATE PET/CT显像对肿瘤致骨软化症致病灶检出率高,而全身骨显像中不仅可以全身评估骨骼病变,也可以发现占位性病变,为临床进一步检查提供指导方向。