【摘 要】
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目的:急性主动脉夹层是一种威胁生命的疾病,主要表现为主动脉内膜层的撕裂或主动脉壁内出血,从而导致主动脉壁层分离形成真假腔。目前主动脉夹层病理生理机制仍未阐明,因此,进一步探索其发病机制对于其临床预防和治疗具有重要意义。p66Shc作为一种感知线粒体氧化还原状态的蛋白,与线粒体的氧化应激密切相关。在糖尿病肾病的研究中,活化蛋白C（a PC）通过增加p66Shc的启动子区甲基化水平来降低其表达,从而对
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目的:急性主动脉夹层是一种威胁生命的疾病,主要表现为主动脉内膜层的撕裂或主动脉壁内出血,从而导致主动脉壁层分离形成真假腔。目前主动脉夹层病理生理机制仍未阐明,因此,进一步探索其发病机制对于其临床预防和治疗具有重要意义。p66Shc作为一种感知线粒体氧化还原状态的蛋白,与线粒体的氧化应激密切相关。在糖尿病肾病的研究中,活化蛋白C（a PC）通过增加p66Shc的启动子区甲基化水平来降低其表达,从而对疾病起保护作用。那么a PC是否也可以调节p66Shc的表达而影响血管壁中ROS的形成从而抑制主动脉夹层形成以及它是如何调控p66Shc表达的具体分子机制仍不明确。本研究将为主动脉夹层的发病分子机制和临床治疗方案提供新的方向。方法:选取8周龄的雄性C57BL/6N背景的Apo E-/-小鼠（野生型）和体内蛋白C活化障碍的TMp/p×Apo E-/-小鼠（突变型）,将每种基因背景的小鼠都分为四组:生理盐水组、蛋白C（PC）组、血管紧张素II+生理盐水（Ang II+生理盐水）组和血管紧张素II+蛋白C（Ang II+PC）组。首先在野生型和突变型小鼠的饮用水中给予0.1%β-氨基丙腈（BAPN）喂养3周,然后通过微型渗透泵向小鼠体能泵入生理盐水或以2500 ng/min/kg的速度泵入血管紧张素II,持续泵注2周;PC组和Ang II+PC组的野生型和突变型小鼠在埋泵后以腹腔注射的方式给予PC（1mg/kg/天）。结果:本研究证实a PC能够有效的抑制主动脉夹层的发生发展。体外实验结果进一步阐明了a PC对主动脉夹层保护作用的具体分子机制。首先,在人脐静脉内皮细胞中,a PC可以通过降低乙酰化组蛋白来改变p66Shc的表观遗传学从而减少其表达,同时减少基质金属蛋白酶（MMP2/9）、炎症指标（ICAM1和VCAM1）的表达和氧化应激水平。其次,a PC能够抑制Ang II所诱导的p66Shc线粒体的转位和Ang II所导致的线粒体膜电位的下降;再次,a PC通过调控YB1蛋白的表达从而上调糖基化转移酶的表达增加p66Shc蛋白O-糖基化修饰水平抑制其线粒体的转位,从而抑制线粒体ROS的产生和线粒体膜电位的下降;通过对p66Shc蛋白上第29位苏氨酸进行点突变（O-糖基化修饰位点,苏氨酸突变为丙氨酸）,表明a PC主要通过调控p66Shc蛋白上第29位苏氨酸的O-糖基化修饰来抑制其转位。结论:a PC一方面通过调控p66Shc的表观遗传学降低其表达,另一方面,通过调控YB1蛋白的表达从而上调糖基化转移酶的表达增加p66Shc蛋白O-糖基化修饰水平抑制其线粒体的转位,从而抑制线粒体膜电位的下降及ROS的产生,最终抑制主动脉夹层的发生和发展。
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