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目的考察中药冰片对抗肿瘤药物伊立替康(CPT-11)的活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)在大鼠体内药动学及脑内单胺类神经递质的影响,研究其能否提高血脑屏障的通透性,增加脑内药物浓度,并初步阐明冰片对伊立替康透过血脑屏障的影响机制。方法以健康雄性SD大鼠为受试对象,随机分成伊立替康注射液单用组(对照组)及冰片合用组(实验组),不同时间点颈静脉及脑海马部位微透析活体采样：以Agilent Eclipse Plis C18反相柱(2.1mm×100mm,1.8μm)为色谱柱,以0.1%甲酸-乙腈为流动相,采用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)法测定大鼠血、脑透析液中SN-38的浓度,用DAS2.1.1软件拟合,绘制药时曲线并计算药动学参数。以健康雄性SD大鼠为受试对象,随机分成(生理盐水)空白组、伊立替康注射液单用组(对照组)及不同剂量冰片合用组(实验组),不同时间点脑微透析活体采样：以CLC-BDS(4.6mm×250mm,5μm)为色谱柱,以磷酸二氢钠溶液(25mmol/L,内含已二胺四乙酸二钠0.5mmol/L,辛烷磺酸钠3mmol/L,pH4.8):乙腈=100：14为流动相,采用高效液相色谱-电化学法测定大鼠脑内单胺类神经递质组胺(HA)、五羟色胺(5-HT)的含量,以组胺及五羟色胺为指标,考察不同剂量组冰片与伊立替康联用对血脑屏障开放的的影响。结果一、建立了微透析活体采样技术与LC-MS/MS法联用测定SN-38体内药物浓度的分析方法,并进行了方法学验证。二、获得了冰片联用CPT-11后SN-38在大鼠血、脑的药动学参数。血药动学结果显示,尾静脉注射CPT-11(40mg/kg)单用组和冰片(0.125g/kg)与CPT-11(40mg/kg)合用组的AUC(o-t)分别为(1750.06±52.37)μg/L·h和(1830.59±46.86)μg/L·h,AUC(o-∞)分别为(1865.29±39.77)μg/L·h和(1966.20±75.93)μg/L·h, Cmax分别为(431.14±22.85)μg/L和(498.62±29.17)μg/L,t1/2分别为(2.25±0.54)h和(3.39±0.62)h。合用组相比于单独给药组的药时曲线下面积略有升高,半衰期也有所延长。三、脑药动学的参数：脑药动学结果显示,尾静脉注射CPT-11单用组和冰片与CPT-11合用组的AUC(0-t)分别为(350.46±23.57)ng/L-h和(629.12±43.62)ng/L·h,AUC(0-∞)分别为(760.91±44.87)ng/L·h和(974.19±77.95) ng/L·h,Cmax分别为(78.06±7.96)ng/L和(122.58±11.52)ng/L,Tmax分别为(2.25±0.14)h和(1.75±0.22)h,t1/2分别为(8.56±0.53)h和(5.77±0.94)h,合用组相对于单独给药组的药时曲线下面积为180.54%。与单独给药组相比,表明合用冰片后明显升高了脑内药物浓度,合用组的药物AUC(0-∞)脑/AUC(0-∞)血比单用组AUC(0-∞)脑/AUC(0-∞)血提高了近10%。四、建立了高效液相色谱-电化学法测定单胺类神经递质的分析方法。研究了不同剂量冰片对伊立替康在大鼠脑内单胺类神经递质含量的影响：结果表明,不同剂量冰片实验组脑内的HA含量比空白组及对照组含量均有所升高,以中剂量组最为明显,并显著高于低剂量及高剂量组(P<0.05)。各实验组及对照组相比与空白组对大鼠脑内5-HT含量有一定的升高作用,不同剂量冰片组和对照组相比对5-HT含量无显著差异,虽然各剂量组中了均有一定的上升趋势,但各组之间无统计学意义(P>0.05)。结论本研究发现微透析(MD)与LC-MS/MS技术可实现大鼠血液和脑组织SN-38浓度的同步检测,微透析(MD)与HPLC电化学技术可实现大鼠脑内单胺类神经递质含量的动态检测。冰片与伊立替康联合用药可显著增加大鼠脑内SN-38的血药浓度,提高SN-38的药时曲线下面积,同时提高SN-38血脑屏障的透过率；联用后升高了大鼠脑内HA、5-HT的含量,CPT-11本身也具有一定的作用,联用冰片后HA的变化尤为显著,特别是中剂量组对HA的影响较为明显,推测血脑屏障的通透性具有饱和性。而不同剂量的冰片联用后相较于对照组对5-HT无显著影响,这可能与5-HT的影响机制有关。由此推测冰片可能通过影响神经内分泌功能,进而调节机体的生理病理活动从而能够促进药物透过血脑屏障,推测神经递质的释放为冰片对伊立替康透过血脑屏障开放的影响因素之一,并具有一定的量效关系。