【摘 要】
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目的:肝豆灵片为安徽中医药大学第一附属医院院内制剂（制剂号:Z20050071）,临床应用治疗肝豆状核变性20余年,临床效果显著。目前关于肝豆灵片的研究多集中在临床应用,肝豆灵片的成分分析和体内代谢产物尚不明确,限制了该院内制剂的临床应用和推广。本论文采用超高效液相色谱（UPLC）和超高效液相色谱-电喷雾串联四级杆飞行时间质谱（UPLC-QTOF/MSE）对肝豆灵片的体外成分和体内代谢产物进行研究
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81872976）
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目的:肝豆灵片为安徽中医药大学第一附属医院院内制剂（制剂号:Z20050071）,临床应用治疗肝豆状核变性20余年,临床效果显著。目前关于肝豆灵片的研究多集中在临床应用,肝豆灵片的成分分析和体内代谢产物尚不明确,限制了该院内制剂的临床应用和推广。本论文采用超高效液相色谱（UPLC）和超高效液相色谱-电喷雾串联四级杆飞行时间质谱（UPLC-QTOF/MSE）对肝豆灵片的体外成分和体内代谢产物进行研究,为后续探究肝豆灵片的质量控制、药效物质基础研究提供依据。方法:通过考察和优化UPLC色谱条件,建立肝豆灵片指纹图谱和主要指标性成分的含量测定方法;采用UPLC-QTOF/MSE结合对照品对肝豆灵片化学成分分析鉴定,并总结肝豆灵片中化学成分质谱裂解规律,建立其质谱数据库;复制铜负荷大鼠模型,使用UPLC-QTOF/MSE鉴定给药肝豆灵片后正常大鼠和模型大鼠血浆、肝脏、尿液的原型成分和代谢成分,阐明该复方制剂中主要成分在大鼠体内的代谢途径。结果:1.建立了肝豆灵片指纹图谱,共计确认了20个共有峰,10批供试品相似度均大于0.9,方法学研究表明该指纹图谱具有较好的精密度、重复性、稳定性（RSD＜3%）。建立了肝豆灵片中9种成分的含量测定方法,方法学研究表明9线性关系良好（R~2＞0.99）,具有较好的精密度、重复性、稳定性（RSD＜3%）,加样回收率在98%～102%之间,结合指纹图谱可用与肝豆灵片的质量控制;UPLC-QTOF/MSE共鉴定出肝豆灵片中99个化学成分,含18个生物碱类成分,20个蒽醌类成分,13个黄酮类成分,11个酚酸类成分,9个多酚类成分,7个菲醌类成分,5个倍半萜类成分,3个姜黄素类成分,2个木脂素类成分,2个异黄酮类成分,2个二蒽酮类成分和7个其他类成分,并对每个化合物的结构进行总结归纳,全面系统地分析了肝豆灵片化学成分。2.大鼠灌胃给药肝豆灵片后,正常给药大鼠体内共鉴定出75种成分,其中血浆中检测到49种（29种原型和20种代谢物）,肝脏中检测到26种（16种原型和10种代谢物）;模型给药大鼠体内鉴定出66种成分,其中血浆中检测到43种（25种原型和18种代谢物）,肝脏中检测到23种（15种原型和8种代谢物）。体内代谢研究发现生物碱和蒽醌类成分为主要入血入肝成分;大鼠尿液中共检测到73种肝豆灵片有关物质,含41种原型成分和32种代谢物,和入血入肝成分相似,主要为生物碱类、蒽醌类,还有少量黄酮类化合物等。这些化合物在体内主要发生甲基化、去甲基化、硫酸化、葡萄糖醛酸化等代谢过程。结论:建立的肝豆灵片指纹图谱、含量测定方法可有效控制肝豆灵片质量,对肝豆灵片化学成分和体内移行成分进行了较为系统的分析鉴定,总结了肝豆灵片中主要成分的质谱裂解规律和体内代谢途径,研究结果可为肝豆灵片治疗肝豆状核变性疾病的药效物质基础研究提供依据。
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