阿莫西林(Amoxicillin),又名羟氨苄青霉素,临床上用途广泛。由于幽门螺杆菌(HP)对其高度敏感,阿莫西林也是三联疗法治疗 HP 感染的药物之一。阿莫西林普通剂型口服吸收迅速,进入血循环后再回到胃组织发挥疗效,为使病变部位达到有效药物浓度,药物的使用剂量大,导致副反应较多。粘膜粘附微球是解决上述不足的良好剂型,这类剂型能较长时间粘附在胃肠道粘膜上,定位持续释放药物,从而达到延长药物在胃肠道粘膜的局部作用时间、提高局部药物浓度,有利于阿莫西林发挥抗 HP 作用。本研究课题主要开展了阿莫西林粘膜粘附微球的制剂学、理化性质和质量研究、稳定性考察、动物体内外粘附性试验、粘附机理探讨以及新型制备粘膜粘附微粒方法的研究。 在制剂学研究中,通过对粘附材料卡波姆 934P(Cb)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠(Alginate Sodium,AlgNa)和脱乙酰壳多糖(Chitosan)粘附性及质量稳定性的考察,选用卡波姆 934P 为粘附材料,乙基纤维素(Ec)为骨架材料,采用连续负压溶媒蒸发法制备阿莫西林粘膜粘附微球。应用单因素考察及星点设计法确定阿莫西林粘膜粘附微球的优化处方为:Ec:Cb 的比例为6:1,Ec 规格为 20cp,药物投料比例为 40%,乳化剂司盘 80 用量为 3.1%(w/v),并进行了放样试制,该微球制备工艺稳定、可靠。 阿莫西林粘膜粘附微球的外观形态、粒径、形态、流动性、吸湿性、溶剂残留量、有关物质等质量方面研究的结果表明:粘膜粘附微球呈白色或淡黄色,外观光滑圆整;微球粒径范围为 500～1200μm,表面较为光滑,休止角和静止角均<30°,流动性较好;在常温和相对湿度 75%条件下放置 36h,吸潮可达到平衡,吸水率<2%;石油醚残留量<101ppm,有关物质量<1%;间接法测得在 pH 1.0 的盐酸介质中 4 h 阿莫西林累积释放量可达近 90%。 建立了高效液相方法测定粘附微球中阿莫西林含量的方法,优化处方后制得的阿莫西林粘膜粘附微球的阿莫西林的含量在 25~30%。建立了紫外分光光度法测定粘附微球在 pH7.8 磷酸盐缓冲液中阿莫西林释放度的方法,阿莫西林粘膜粘附微球 2h 释药 30%左右,并能缓释至 12h,释药量达 90%。 填装于胶囊内的阿莫西林粘膜粘附微球稳定性试验结果表明,阿莫西林粘膜粘附微球对强光照射、高湿度基本稳定,但在高温条件下稳定性较差;阿莫西林粘膜粘附微球于 40℃±2℃、相对湿度 75%±5%条件下,6 个月内各项稳定性考察 - 1 -<WP=11>摘要指标均在设定范围内,样品基本稳定,药物释放有所加快;25±2℃、相对湿度60%±10%条件下放置过程中,阿莫西林粘膜粘附微球放置 1 年,各项稳定性考察指标均在设定范围内,样品基本稳定。 在体内外粘附及药动、药效学研究中,开展了阿莫西林粘膜粘附微球对体外动物胃粘膜滞留、体外小肠粘膜拉力、动物体内胃肠道滞留、动物胃组织药物浓度、模型动物体内杀菌效果等试验。结果显示,相对于非粘附制剂而言,阿莫西林粘膜粘附微球与动物胃粘膜有更强的粘附力、更长的胃肠道滞留时间、更高的胃组织药物浓度和更有效杀灭 HP 的效果。 粘附作用是多种因素综合作用的结果,紫外吸光度差值(△A)可以作为一项衡量粘附材料与粘液相互作用强弱的评价指标,其结果与胃粘膜粘附力试验结果吻合。 在超临界流体技术制备微粒新工艺研究中,运用超临界流体技术中的 GAS和 SEDS 法制备了阿莫西林粘附微粒。对制备得到的微粒进行了形态学、粒径、微粒中药物的体外释放、载药量及包封率、微粒粘附性等方面的研究。结果表明,超临界流体技术能够作为粘附微粒的一种新型制备技术。