【摘 要】
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侵袭性真菌感染（Invasive fungal infections,IFIs）的临床治疗是一项重大的全球性挑战。近年来,IFIs的发病率和死亡率一直居高不下,对人类的健康产生巨大的威胁。然而,临床上现有抗真菌药物种类不足、耐药性严重以及毒副作用大,再加上新药的研发周期长、进展缓慢,远远达不到临床对抗真菌药物的需求。因此,亟需开发新型的抗真菌药物。本论文主要针对抗真菌药物种类不足和耐药性严重等问题
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侵袭性真菌感染（Invasive fungal infections,IFIs）的临床治疗是一项重大的全球性挑战。近年来,IFIs的发病率和死亡率一直居高不下,对人类的健康产生巨大的威胁。然而,临床上现有抗真菌药物种类不足、耐药性严重以及毒副作用大,再加上新药的研发周期长、进展缓慢,远远达不到临床对抗真菌药物的需求。因此,亟需开发新型的抗真菌药物。本论文主要针对抗真菌药物种类不足和耐药性严重等问题,展开了三部分的研究内容:（1）基于苯甲酰苯胺类化合物的设计、合成和抗真菌活性评价;（2）新型CYP51/HDAC双靶点抑制剂的抗真菌生物活性评价;（3）HDAC抑制剂Rocilinostat的抗真菌活性研究。一、苯甲酰苯胺类化合物的设计、合成和抗真菌活性研究本研究将抗真菌先导物9029936和7977044这两个分子进行杂交得到具有广谱抗真菌活性的苯甲酰苯胺类化合物B7,进一步的结构优化得到3个系列共32个衍生物,并对其进行深入的抗真菌活性评价和作用机制探索。活性测试结果显示,A类化合物丧失抗真菌活性,C类化合物中C4-C7对白色耐药念珠菌展现出中等的抗真菌活性(MIC80=0.125-4μg/m L),B类化合物中B2-B4,B7,B14,B15对白色耐药念珠菌均展现出优秀的抗真菌活性(MIC80≤0.125μg/m L)。后续挑选化合物B2和B7进行深入地评价,结果表明化合物明显抑制真菌菌丝和生物被膜的形成。在念珠菌感染的体内模型中,化合物B2和B7显著降低小鼠的肾脏荷菌量,其中化合物B7能够有效延长小鼠的生存期。作用机制研究表明,化合物B7破坏真菌细胞壁中甘露醇的合成,致使β-葡聚糖暴露,从而引起宿主免疫应答。此外,化合物B2和B7抑制GPI抑制剂中GWT1基因和GPI锚定的毒力蛋白HWP1、ALS3基因的表达。二、CYP51/HDAC双靶点抑制剂的抗真菌活性评价课题组前期合成了一系列含哌嗪连接链的CYP51/HDAC双靶点抑制剂用于治疗热带耐药念珠菌和新生隐球菌感染,但该系列化合物缺乏全面的活性评价,且作用机制研究尚不完整。因此本课题对该类化合物中D5(抗新生隐球菌MIC80=0.5μg/m L)进行活性评价和机制研究。体外活性评价结果表明,化合物D5抑制新生隐球菌毒力因子荚膜的生长,并下调与荚膜生长相关的CAP10和CAP60基因。作用机制研究表明,化合物D5通过抑制CYP51来阻止真菌细胞膜中麦角甾醇的生物合成,同时也抑制新生隐球菌HDAC酶活性和下调HDAC相关亚型基因的表达量。三、HDAC抑制剂Rocilinostat的抗真菌活性研究HDAC抑制剂和唑类药物联合治疗是解决唑类药物耐药性的有效策略之一。基于此,本研究从8个市售的HDAC抑制剂中筛选出协同活性最佳的化合物Rocilinostat（FICI=0.039）,进一步研究发现Rocilinostat与不同唑类药物（FLC,VOC）联用对白色耐药念珠菌具有协同增效作用。此外,化合物Rocilinostat与FLC联用能够时间连续地抑制白色耐药念珠菌的生长。更值得关注的是,化合物Rocilinostat对正常细胞表现出低毒性。
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