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背景与目的目前,原发性肺癌的平均发病率、死亡率均居世界高发肿瘤的首位。肺腺癌为原发性肺癌的常见类型,约占所有肺癌的30%。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因及间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因突变是肺腺癌常见的驱动基因突变,并已成为晚期肺腺癌治疗的重要靶点,相应的靶向药物较传统放化疗有更好的疗效,且毒副作用小。然而,基因检测过程繁琐、费用高,且对实验室要求较高。是否可以寻找一些与这些基因突变相关且较易获得的指标,用这些指标来预测基因状态或指导基因检测呢?甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-1,TTF-1)、天冬氨酸蛋白酶A(novel aspartic proteinase A,Napsin A)均可在肺腺癌中表达,常用于肺腺癌的诊断及鉴别诊断。已有文献提及TTF-1、NapsinA与EGFR突变的关系,但结论不一,尚无大规模研究证实其确切关系。还有文献显示TTF-1表达阴性患者中极少出现ALK突变,但是他们之间的关系尚缺乏相关研究。而关于NapsinA与ALK突变的关系,国内外尚无相关研究。因此,本项研究探讨TTF-1、NapsinA的表达与EGFR、ALK基因突变的关系及对其的临床预测价值,同时分析TTF-1、Napsin A的表达与患者临床特征的关系。方法本研究类型为回顾性研究。选取郑州大学第一附属医院2018年1月至2018年12月收治的227例肺腺癌患者,通过查阅电子病历系统和打电话等方法收集入选者的临床资料(包括住院号、姓名、性别、年龄、吸烟史、饮酒史、TNM分期、肿瘤最大直径、远处转移情况等)。肺腺癌组织中TTF-1、NapsinA的表达结果由本院病理科采用EnVision二步法对石蜡切片进行免疫组织化学检测得到。EGFR基因的检测由本院病理科应用实时荧光PCR、DNA测序法或二代测序技术完成,检测范围包括EGFR基因第18-21外显子;ALK基因的检测同样由病理科应用荧光原位杂交法、增强免疫组化法或反转录聚合酶链反应法完成。应用SPSS 21.0统计软件分析TTF-1、NapsinA的表达与患者临床特征及EGFR、ALK基因突变的关系;计算TTF-1、NapsinA、TTF-1与NapsinA串联、TTF-1与NapsinA并联对EGFR突变预测的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值,分析它们对EGFR基因突变的预测价值及临床意义。结果1.227例患者均行TTF-1检测,其中阳性表达193例(85.0%);165例患者行NapsinA检测,其中阳性表达126例(76.4%)。227例患者均行EGFR基因检测,19号外显子突变57例(25.1%);20号外显子突变6例(2.6%);21号外显子突变58例(25.6%);18、20号外显子双突变3例(1.3%);18、21号外显子双突变1例(0.4%);19、20号外显子双突变6例(2.6%);19、21号外显子双突变2例(0.9%);20、21号外显子双突变2例(0.9%);共135例(59.5%)。共有216例患者行ALK基因突变检测,ALK基因突变患者共 10 例(4.6%)。2.在不同年龄组中TTF-1 阳性表达率无显著性差异(P>0.05)。女性患者TTF-1阳性表达率高于男性患者、不吸烟者阳性表达率高于吸烟者、不饮酒者阳性表达率高于饮酒者,且差异均具有统计学意义(P<0.05);在不同年龄组中Napsin A阳性表达率无显著性差异(P>0.05)。女性患者Napsin A阳性表达率高于男性患者、不吸烟者阳性表达率高于吸烟者、不饮酒者阳性表达率高于饮酒者,且差异均具有统计学意义(P<0.05)。3.TTF-1的表达与肺腺癌的肾上腺转移、对侧肺转移、肿瘤直径相关(P<0.05),与胸膜转移、骨转移、脑转移、肝转移、TNM分期无显著相关性(P>0.05),TTF-1在无肾上腺转移、有对侧肺转移、肿瘤直径≤3cm患者中阳性表达率较高。Napsin A的表达与肺腺癌的对侧肺转移、肿瘤直径相关(P<0.05),与胸膜转移、肾上腺转移、骨转移、脑转移、肝转移、TNM分期无显著相关性(P>0.05)。NapsinA在有对侧肺转移、肿瘤直径≤3 cm患者中阳性表达率较高。4.TTF-1阳性患者EGFR基因突变率高于阴性患者(68.4%vs 8.8%),差异具有统计学意义(P<0.05)。NapsinA阳性患者EGFR基因突变率高于阴性患者(67.5%vs 12.8%),差异具有统计学意义(P<0.05)。5.TTF-1阳性患者与阴性患者ALK基因突变率之间的差异无统计学意义(P>0.05);NapsinA阳性患者与阴性患者ALK基因突变率之间的差异无统计学意义(P>0.05)。6.TTF-1预测EGFR突变的敏感度为97.8%、特异度为33.7%、阳性预测值为68.4%、阴性预测值为91.2%。Napsin A预测EGFR突变的敏感度为94.4%、特异度为45.3%、阳性预测值为67.5%、阴性预测值为87.2%。NapsinA、TTF-1并联预测EGFR突变的敏感度为97.8%、特异度为33.3%、阳性预测值为63.8%、阴性预测值为92.6%。NapsinA、TTF-1串联预测EGFR突变的敏感度为94.4%、特异度为48.0%、阳性预测值为68.5%、阴性预测值为87.8%。结论1.TTF-1在女性、不饮酒、不吸烟、无肾上腺转移、有对侧肺转移、肿瘤直径≤3cm的肺腺癌患者中阳性表达率较高。NapsinA在女性、不饮酒、不吸烟、有对侧肺转移、肿瘤直径≤3 cm的肺腺癌患者中阳性表达率较高。2.TTF-1、NapsinA表达阳性的肺腺癌患者中EGFR基因突变率较高,其表达情况与ALK基因突变无相关性。TTF-1、NapsinA有望成为预测肺腺癌患者EGFR基因突变的指标之一。