乙酰甲喹是一种抗菌剂，应用于猪、鸡等家畜、家禽的疾病治疗。本研究是在传统毒理学的基础上，应用以核磁共振技术为基础的代谢组学策略、以微阵列技术为基础的转录组学策略等研究实验动物急性和亚慢性暴露乙酰甲喹后内源性代谢与转录模式变化的规律，探讨乙酰甲喹毒作用机理，为动物食品安全提供参考。　　本学位论文共分为四个部分：大鼠急性毒理代谢组变化，大鼠急性毒理转录组变化，小鼠急性毒理代谢组变化和大鼠亚慢性毒理代谢组变化。每个试验均有对照组、低剂量药物处理组、中剂量药物处理组和高剂量药物处理组。　　大鼠急性暴露试验中，体重变化、血生化分析、NMR数据多变量分析都表明，乙酰甲喹对机体的损伤程度与药物浓度呈正相关。与对照组相比，高剂量暴露组大鼠表现为较高浓度的丙酮酸和较低水平的三羧酸循环代谢物，反映了糖酵解活性增强。尿液甲基烟酸的降低与甲基烟酰胺的升高并存，同时肝脏谷氨酰胺的降低与谷氨酸的升高并存，提示存在活跃的转氨基作用；给药组动物肝脏水相提取物中亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、组氨酸浓度升高；考虑到糖酵解增强与柠檬酸循环减弱，有理由推定脂类通过乙酰辅酶A等通用代谢物转化成氨基酸。给药组马尿酸含量显著变化可能是药物代谢的结果，也与肠道菌群的活性相关。苯乙酰甘氨酸也是反映肠道微生物活性的代谢物，在肠道菌群的作用下芳香族氨基酸苯丙氨酸转化为苯乙酰甘氨酸。二甲胺和三甲胺在肠道菌群的作用下由胆碱转化而成。给药后，代谢变化在第二天偏离原点最显著，此后有恢复趋势。中、低剂量组大鼠在试验期间完全恢复，高剂量组大鼠由于机体受损严重在试验期间没有恢复。转录组分析表明，乙酰甲喹暴露影响了下列过程的基因表达：氧化还原；细胞生长与死亡(细胞循环、p53通路)；信号转导(MAPK通路、VEGF通路、ErbB通路、钙转导通路、神经活性配体与受体互相作用)；免疫系统(补体与凝聚级联反应、自然杀伤性细胞介导的细胞毒理、Fcepsilon RI信号转导通路)，内分泌系统(胰岛素、脂细胞因子、PPAR、GnRH信号通路)；癌症(神经胶质瘤、黑素瘤、膀胱癌)，免疫系统疾病(自免疫甲状腺疾病、移植排斥疾病)。乙酰甲喹产生氧化应激反应，直接作用于代谢，或影响肝脏中细胞色素有关基因的表达活性，进而影响肝脏细胞色素P450在药物代谢中功能的发挥，从而全面干扰机体代谢活动：这可能是乙酰甲喹毒性作用的机制。　　不同种属间代谢应答可能不同，在研究大鼠急性应答的基础上，进行了小鼠对乙酰甲喹急性应答的试验。病理诊断结果显示给药组有少量空泡化肝细胞。乙酰甲喹暴露导致小鼠尿液中丙酮酸和乳酸浓度降低，提示糖酵解被抑制；TCA循环中间产物含量升高、肝脏脂类含量减少，提示主要是脂类通过通用代谢物进入TCA循环进行氧化磷酸化提供能量。脂类的氧化产生自由基，自由基在机体的抗氧化过程中由还原型谷胱甘肽清除，自身变为氧化型谷胱甘肽(GSSG)；在研究中观察到了GSSG的升高。2-酮异己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮异戊酸、4-羟苯丙酮酸、3-羟基丁酸含量降低，同时核苷浓度升高，提示肝脏受损。马尿酸、苯乙酰甘氨酸、二甲基甘氨酸、三甲胺、三甲胺-N-氧化物、胆碱的改变说明肠道菌群受到了干扰。小鼠损伤程度与药物剂量正相关，高剂量药物暴露产生氧化应激，使糖酵解过程受到抑制，三羧酸循环增强，脂类减少，主要是脂类而非糖酵解进入TCA循环为机体提供生命活动所需能量，同时打破氨基酸降解与生物合成的平衡，使核酸降解，影响肠道菌群的活性。　　急性应答考察的是药物干预后机体的可恢复性，而亚慢性应答研究则侧重于药物的累积效应。鉴于此，在急性应答的基础上，进行了大鼠亚慢性暴露试验。低剂量组动物体重与对照组的相比没有明显差异，而中、高剂量组动物体重与对照组的相比均有显著降低。从反映模型有效性的R2、Q2和排列检验结果得出第15-19周龄的大鼠代谢处于相对平稳期，较形体生理平稳成熟期(3月龄)要晚。从反映亚慢性毒理代谢物动态变化的轨迹图上可以看出，长期给药导致大鼠代谢组随时间发生变化，停止给药两周后没有恢复趋势。这与预期相吻合，前13周的药物累积效应不可能在2周内得以恢复。与对照组相比，给药组动物正辛酸、肌酐、脂类物质浓度较低，而糖类物质、氨基酸、糖蛋白、2-酮己二酸代谢物浓度较高。其中，正辛酸、2-酮己二酸分别与脂肪酸合酶、神经毒性有关。这些代谢物的变化提示乙酰甲喹亚慢性暴露使动物造成了一定程度的损伤，主要表现为乙酰甲喹亚慢性暴露产生ROS，使大鼠TCA循环和脂类氧化增强，而脂肪酸、胆汁酸合成能力变弱，肠道微环境发生紊乱，导致肝、肾和大脑毒作用发生。　　概括来讲，本学位论文考察了药物对不同动物的急性毒作用，发现乙酰甲喹产生活性氧自由基(ROS)，从而影响与细胞色素P450相关的基因、参与代谢的酶的基因、信号通路等，进而影响脂类、糖类、氨基酸类、核苷类等的代谢和肠道菌群的活性，最终可能导致潜在的癌症等疾病。小鼠相对大鼠经历更复杂的代谢历程。在急性研究的基础上，考察了动物对药物的亚慢性应答，第15-19周龄的大鼠处于代谢相对平稳期；药物的累积可能产生神经毒性，主要影响生物体糖酵解、TCA循环、氨基酸尤其是脂类的代谢，进而使动物体重减少、机体功能紊乱。亚慢性应答与急性应答试验相结合，形成了比较完整的研究，为动物食品(畜禽产品)安全提供了基础信息。