自1983年首次分离出人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）以来,艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS）相关研究已经进行了30余年。尽管高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy,HAART）极大地提高了HIV患者的预期寿命,使早期接受并维持终身治疗的患者拥有接近正常人的生存质量,但无法根除的HIV潜伏库和长期治疗带来的并发症始终是两个亟需解决的重要问题。在HIV感染者中,大约有小于1%的患者能在无任何抗病毒治疗的情况下自发控制病毒复制,这类患者被称为精英控制者。这类患者体内病毒接近于潜伏状态,针对性的研究有助于阐明维持潜伏的新机制,发现新的治疗靶点。长期接受HAART治疗的患者可能出现血脂紊乱、低骨量、肾功能异常等并发症,寻找更简便可靠的诊治手段有助于改善这类患者的预后。本研究利用转录组学和代谢组学技术,辅以生物信息学分析,探索新的治疗靶点和诊断手段。在研究的第一部分中,我们探索精英控制者与感染者之间的基因表达差异来寻找新的治疗靶点。转录组学作为一门从整体水平研究基因转录和调控情况的学科,通过转录组测序的方法,能发现不同个体间的基因表达差异。我们利用二代测序分析2例精英控制者与未治疗HIV感染患者及健康对照CD4+T细胞的基因表达谱,发现大量差异表达的m RNA和lnc RNA（long non-coding RNA）（校正P＜0.05）,并通过软件预测各差异基因之间存在复杂的相互作用关系。相较于感染者,精英控制者中的HDAC6、MAPK8等m RNA和TMEM254-AS1、LINC00202-1等lnc RNA表达下降;IRF3、RPS2等m RNA和RN7SL15P、TRAF3IP2-AS1等lnc RNA表达升高。并且差异表达的m RNA之间以及差异表达的lnc RNA和m RNA之间可能存在丰富的靶向调节关系。总体而言,m RNA和lnc RNA在精英控制者中表现出复杂的表达模式,且精英控制者的基因表达情况更接近健康对照。随后,我们通过Cytoscape软件内的cyto Hubba插件构建差异m RNA的蛋白质-蛋白质互相作用网络（protein-protein interaction,PPI）,通过皮尔森相关性检验计算差异lnc RNA与差异m RNA之间表达丰度的相关性系数并根据相关性系数绘制lnc RNA-m RNA共表达网络。其中,共计1109对线性关系具有统计学差异（校正P＜0.05）,MAPK8、IRF3等基因在PPI图中处于中心位置,提示这些基因在抗病毒机制中发挥了中心作用,并且多个基因与MAPK-NF-κB通路密切相关。已有研究证明lnc RNA的基本功能之一是调控m RNA表达,与差异m RNA共表达的lnc RNA可能通过调控这些差异m RNA发挥作用。我们通过GO（Gene Ontology）分析和KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）分析来表征差异m RNA的功能,结果显示大部分差异基因的功能都集中在病毒复制和免疫应答等方面,这表明精英控制者不同于感染者的大部分基因主要在这些方面发挥了重要的作用。针对这些基因进一步研究精英控制者的病毒控制机制或者设计治疗靶点具有明显的意义。最后,由于测序样本量较小,我们通过定量PCR的方法在更大的样本量中随机挑选了几个差异基因进行验证,结果显示大部分基因的表达趋势与测序结果一致。在研究的第二部分中,我们为了了解经过长期HAART治疗的患者的预后情况和生存质量,招募并评估了队列中长期治疗患者的临床基本信息和代谢指标。其中,脂质代谢紊乱和骨密度降低是普遍存在的两大问题。由于脂质代谢的指标过于繁多,为了缩小研究范围,我们挑选出10例治疗后表现为低骨量的患者和10例治疗后骨量正常的患者,针对治疗后骨代谢异常进行下一步研究。患者的平均年龄集中在35-40岁,均为男性,感染HIV时长均超过5年,并且接受了平均超过5年的HAART治疗。经过长期治疗后,所有患者的CD4+T细胞计数均恢复到正常的高水平（＞350/μl）,病毒载量低到可检测值以下（＜20拷贝/ml）。低骨量患者T值平均值为-1.98,骨量正常患者T值平均值为-0.25,两者差异显著（p＜0.001）,并且骨代谢指标β-CTX和T-P1NP的检测值高低也与T值保持一致。另外从体检门诊处招募5例无任何基础疾病的健康对照,年龄性别与患者保持一致。纳入研究对象后,我们采用超高效液相色谱-高分辨率串联质谱（Ultra-high performance liquid chromatography-high resolution tandem mass spectrometry,UHPLC-MS/MS）结合气相色谱-质谱（Gas chromatography-mass spectrometry,GC/MS）的非靶向代谢组学方法检测所有研究对象的血浆代谢谱,经过数据处理和转换后得到总共233种检测到的代谢物在样本中的相对丰度,并通过学生t检验筛选出6种差异代谢物。其中,2-糠酸和椰油酰胺基丙基甜菜碱在低骨量患者中丰度降低,2,4-二羟基丁酸、戊二酸、肌醇和鼠李糖在低骨量患者中丰度升高。然后,我们以患者的骨密度值（Bone mineral density,BMD）为金标准,运用受试者工作特征曲线模型（Receiver operating characteristic curve,ROC）评估以上6种差异代谢物作为诊断长期治疗的HIV患者低骨量的指标的潜在价值。结果显示,肌醇（AUC=0.8,p=0.023）、2,4-二羟基丁酸（AUC=0.79,p=0.028）和椰油酰胺基丙基甜菜碱（AUC=0.78,p=0.034）能有效区分低骨量患者与正常骨量患者。AUC值是ROC模型的曲线下面积,用来比较不同指标的诊断效能高低。以上结果提示,通过检测血浆代谢物来诊断和监测长期治疗HIV患者的骨密度变化情况具有较好的效能和应用价值,并且相较于传统的骨密度仪检测方法具有简便全面的优点。综上,本研究可得到以下结论:（1）精英控制者相较于HIV感染者具有独特的基因表达谱,MAPK8等特征性基因可能在控制病毒复制方面发挥重要作用。针对这些基因进行更深入的机制研究将为进一步探究潜在治疗靶标提供科学依据。（2）HIV长期治疗者存在骨密度降低的合并症状,缺乏专门评估这类患者骨代谢的指标。代谢谱和诊断模型结果显示,肌醇、2,4-二羟基丁酸和椰油酰胺基丙基甜菜碱具有较好的诊断价值。