目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种老年痴呆病中最常见的类型,其发病机制不清。研究表明,在AD的发病过程中,线粒体的障碍起着关键角色。线粒体是机体进行有氧呼吸的主要场所,是生命体的“能量工厂”。在AD患者的神经元内,β淀粉样蛋白（β-Amyloid,Aβ）的聚集会抑制线粒体代谢链上关键酶的活性,进而导致线粒体的障碍。当大脑中的神经元线粒体损伤后,一方面会促进自噬来清除受损线粒体;另一方面也会引发线粒体的代谢紊乱。当线粒体代谢紊乱不能满足自身所需能量时,就会阻碍线粒体自噬,促进自噬体堆积,周而复始,进而导致神经元的死亡,引发一系列临床症状。因此,本实验探讨不同月龄APP/PS1双转基因AD小鼠海马区线粒体损伤机制,探索与发病机制相关的代谢物及代谢通路,为AD的治疗提供新的思路和策略。方法:以雄性APPswe/PSEN1d E9双转基因AD小鼠为研究对象,基因鉴定后选取24只并按照月龄随机分为3月龄组、6月龄组、9月龄组和12月龄组,C57BL野生型小鼠为对照组。Morris测试各个分组小鼠的学习记忆和空间探索能力。电镜观察各个分组小鼠海马区神经元的线粒体受损和自噬体堆积状况。Western Blot检测自噬关联蛋白LC3和P62的表达水平;线粒体自噬关联蛋白PINK1、Parkin和Miro1的表达水平;线粒体外膜蛋白Tom 20的表达水平。进一步利用GC-MS对各组海马区代谢物进行检测分析,筛选出差异表达的代谢物以及相关代谢通路。结果:Morris水迷宫检测显示在定位航行实验中,所有小鼠随着测试天数的增加,其逃避潜伏期的时间显著减少（P<0.05）。与野生型小鼠组比较,仅有9月龄和12月龄组逃避潜伏期的时间明显降低（P<0.05）。空间的探索实验,与野生型组比较,也仅有9月龄和12月龄组穿越平台的区域平均次数明显降低（P<0.05）。电镜结果表明,在野生型小鼠组和实验组3月龄中,海马区神经元线粒体无明显异常及自噬体堆积现象,而在6月龄、9月龄和12月龄组,海马区神经元的线粒体受损严重,出现明显水肿,自噬体堆积逐渐加重。Western blot结果显示,与野生型小鼠组比较,LC3、P62、PINK1和Parkin蛋白表达水平在6月龄、9月龄和12月龄组小鼠中明显增高（P<0.05）,而Miro1蛋白却显著降低（P<0.05）,Tom20的表达水平无明显差异（P>0.05）。GC-MS检测分析各组海马区的代谢产物可知,与野生型小鼠组比较,6月龄组琥珀酸（Succinic acid）水平显著上升（P<0.05）,9月龄组小鼠整体代谢产物显著上调,其中柠檬酸（Citric acid）水平显著上升（P<0.05）,与线粒体相关的差异表达代谢通路主要是糖酵解途径。结论:APP/PS1双转基因AD小鼠随着月龄增长,其认知功能损伤逐渐加重;海马区神经元线粒体的损害逐渐加重并伴有自噬体堆积。海马区线粒体自噬增强但伴有自噬途径障碍,最终引发海马区受损线粒体清除不足,导致与线粒体功能密切相关的物质代谢发生障碍。