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2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM),是以慢性高血糖为主要特征的代谢紊乱,以胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足,或胰岛素分泌缺陷伴或不伴胰岛素抵抗为主要病因,占所有糖尿病患者的90%以上。近年来,T2DM在全球的患病率正呈快速上升趋势,尤其是在中低收入国家增长更为显著。而对于我国,由于其庞大的人口基数,注定背负起巨大的疾病负担。特别是随着经济、社会的快速发展,生活方式以及膳食结构的改变,人口结构的逐渐老龄化等因素,使T2DM的防控形势不容乐观。T2DM的并发症发生率较高,涉及全身多个器官,给个人及家庭带来沉重的经济负担,患者的身心健康都受到严重影响。因此,在我国,T2DM已经成为一个严重危害人群健康的公共卫生问题,深入研究T2DM的危险因素及其发病机理,有效开展预防控制工作刻不容缓。
本研究对我国成年人的T2DM知晓率、各种相关危险因素、以及参与胰岛细胞分化和凋亡以及胰岛素分泌调控的WNT信号转导通路中,起主要调控作用的编码跨膜受体蛋白的基因LRP5以及主要的核内转录因子TCF7L2的多态性位点与T2DM的关联强度进行调查,从而筛选出上述基因中可作为我国成年人群T2DM的遗传标志物;并对LRP5、TCF7L2两基因之间,以及上述两基因与行为危险因素之间的交互作用进行分析,为我国T2DM的预防和控制提供一个新的思考方向。
研究方法:
应用病例对照研究设计,进行问卷调查、人体测量、采集血标本、检测生化指标,对研究样本进行基因分型,分析不同基因型与T2DM之间的关联,并对上述基因之间的交互作用以及基因与行为危险因素之间的交互作用进行探索。
2010年6月至2011年1月,在郑州大学第一附属医院、武警河南省总队医院以及河南省军区门诊部就诊并确诊为T2DM的患者,以及现场调查时发现的空腹血糖升高并有自报糖尿病病史的研究对象为病例,共1842例;采取随机整群抽样的方法,选取河南省某社区的无糖尿病的血糖正常个体为对照,共7777名。调查问卷内容包括:人口学特征、个人疾病史、糖尿病家族史、糖尿病的知晓情况、行为危险因素(吸烟、饮酒以及体力活动)、体格检查结果(身高、体重、腰围和血压)以及生化指标的检测结果(空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇)。应用PCR-RFLP的方法对SNP位点进行基因分型;应用单因素以及多因素Logistic回归对相关危险因素与T2DM的关联强度进行分析;应用SHEsis软件分析不同基因的单倍型、连锁不平衡性以及是否符合Hardy-Weinberg平衡;应用多因素logistic回归分析对性别、年龄与BMI进行调整后,对不同位点之间的交互作用以及基因与行为危险因素之间的交互作用进行分析;并对与T2DM有显著关联的位点进行人群归因危险度百分比(populationattributableriskpercent,PARP)的计算。
结果:
1.在对研究对象的人口统计学及其它特征进行分析时发现,T2DM的患病风险有随年龄升高以及家庭人均月收入水平的增高而显著上升的趋势。
2.T2DM的传统危险因素分析:在对年龄、受教育水平以及家庭人均月收入进行调整后,logistic回归结果显示,总体上,家族史(OR=3.247,95%CI=2.534-4.161,P<0.001)、高血压(OR=1.605,95%CI=1.319-1.951,P<0.001)、高脂血症(OR=1.564,95%CI=1.261-1.939,P<0.001)、BMI(OR=1.087,95%CI=1.050-1.126,P<0.001)、腰围(OR=1.055,95%CI=1.043-1.068,P<0.001)、甘油三酯(OR=1.578,95%CI=1.339-1.861,P<0.001)以及低密度脂蛋白胆固醇(OR=2.577,95%CI=1.787-3.716,P<0.001)是T2DM发生的正相关因素;重度饮酒(OR=0.300,95%CI=0.186-0.483,P<0.001)、戒烟(OR=0.394,95%CI=0.251-0.620,P<0.001)、中度(OR=0.468,95%CI=0.368-0.594,P<0.001)及重度体力活动(OR=0.502,95%CI=0.419-0.602,P<0.001)是T2DM发生的负相关因素。对于男性,家族史(OR=3.188,95%CI=2.128-4.775,P<0.001)、中风(OR=2.308,95%CI=1.200-4.438,P=0.012)、BMI(OR=1.183,95%CI=1.123-1.246,P<0.001)、腰围(OR=1.024,95%CI=1.008-1.041,P=0.004)、甘油三脂(OR=1.583,95%CI=1.258-1.993,P<0.001)、低密度脂蛋白胆固醇(OR=2.714,95%CI=1.622-4.451,P<0.001)以及舒张压(OR=1.020,95%CI=1.002-1.038,P=0.030)为T2DM发生的正相关因素;而轻度(OR=0.193,95%CI=0.075-0.497,P=0.001)、中度(OR=0.307,95%CI=0.163-0.579,P<0.001)及重度(OR=0.150,95%CI=0.082-0.275,P<0.001)饮酒、戒烟(OR=0.491,95%CI=0.306-0.787,P=0.003)、中度(OR=0.327,95%CI=0.271-0.493,P<0.001)及重度(OR=0.460,95%CI=0.342-0.617,P<0.001)体力活动是T2DM发生的负相关因素。对于女性,家族史(OR=3.564,95%CI=2.532-5.018,P<0.001)、高血压史(OR=1.843,95%CI=1.438-2.363,P<0.001)、高血脂症史(OR=0.513,95%CI=1.264-2.206,P<0.001)、腰围(OR=1.084,95%CI=1.067-1.101,P<0.001)、甘油三脂(OR=1.558,95%CI=1.197-2.029,P=0.001)以及低密度脂蛋白胆固醇(OR=2.296,95%CI=1.275-4.132,P=0.006)是T2DM发生的正相关因素;而中度体力活动(OR=0.586,95%CI=0.433-0.794,P<0.001)、重度体力活动(OR=0.513,95%CI=0.404-0.652,P<0.001)为T2DM发生的负相关因素。
3.TCF7L2基因的rs7903146位点与T2DM没有任何关联,而rs290487位点的风险等位基因C(OR=1.078,95%CI=1.007-1.189,P=0.003)、CC基因型(OR=1.364,95%CI=1.137-1.636,P=0.001)以及隐性遗传模型(OR=1.457,95%CI=1.156-1.838,P<0.001)能显著增加T2DM的发病风险。风险等位基因C的PARP为2.64%,CC基因型的PARP为4.05%。
4.LRP5基因的rs3758644位点与rs7102273位点与T2DM没有任何关联。
5.LRP5基因的rs3758644位点,含有突变等位基因A的基因型的空腹血糖水平[中位数(全距),5.30(3.77-6.07)mmol/1]要显著高于不含突变等位基因的基因型[5.19(3.23-6.09)mmol/l,P=0.008]。
6.用Logistic回归模型做两两位点间交互,调整性别、年龄以及BMI后,结果显示TCF7L2的rs290487的TC基因型与LRP5的rs7102273的TC基因型之间有负交互效应(OR=0.761,95%CI=0.600-0.966,P=0.025)。
7.调整性别、年龄以及BMI后,多因素logistic回归结果显示:LRP5基因的rs7102273位点的CC基因型与中度饮酒(OR=4.351,95%CI=1.535-12.329,P=0.006)以及重度饮酒(OR=3.491,95%CI=1.043-11.690,P=0.043)间都存在正交互效应;而TC基因型与戒烟之间存在负交互效应(OR=0.411,95%CI=0.177-0.953,P=0.038)。
结论:
1.在中国汉族成年人中,家族史、高血压史、高血脂症史、BMI、腰围、甘油三脂以及低密度脂蛋白胆固醇能增加T2DM的发病风险;而戒烟、体力活动能降低T2DM的发病风险。
2.TCF7L2基因的rs290487位点的C等位基因以及CC基因型可增加我国汉族人群2型糖尿病的患病风险,PARP分别为2.64%以及4.05%。TCF7L2基因和LRP5基因之间,以及基因与行为危险因素之间都存在交互作用。
3.在空腹血糖正常的个体中,LRP5基因的rs3758644位点与空腹血糖水平有关联。