背景和目的:WWP2（WW domain–containing E3 ubiquitin protein ligase 2）属于HECT E3泛素连接酶家族,能通过将泛素连接到底物蛋白上而促进其被泛素化降解。多项研究表明WWP2在多种肿瘤中表达异常升高,如胶质瘤、肺癌、肝癌及口腔肿瘤等,且能通过不同的调控机制实现其促肿瘤发生进展的重要作用。本课题分析了WWP2在胃癌细胞系及组织中的表达情况,并进一步探讨了WWP2通过泛素化降解LATS1从而调控Hippo-YAP信号通路促进胃癌（GC）侵袭转移的调控机制。方法:利用蛋白质免疫共沉淀（Co-Immunoprecipitation,Co-IP）实验和免疫荧光实验（Immunofluorescence staining,IF）鉴定WWP2是能与Hippo信号通路上游组分LATS1蛋白结合的分子。通过免疫组织化学染色实验（Immunohistochemistry,IHC）和相关生物信息学网站分析WWP2在胃癌组织中的表达情况,并进一步探讨其蛋白水平的高低与GC患者临床病理特征及预后之间的相关性。蛋白质印迹（Western blotting）实验检测WWP2在胃癌细胞系和临床胃癌组织标本中的表达;采用细胞学功能实验验证了调控WWP2后对胃癌细胞增殖、克隆形成、迁移和侵袭的影响。Western blotting和实时定量PCR实验（quantitative real-time PCR）检测WWP2蛋白表达的高低和Hippo-YAP通路之间的关系;蛋白质半衰期实验（cycloheximide,CHX）、泛素化实验、逆转实验探讨WWP2和Hippo-YAP信号通路之间的潜在调控机制。裸鼠体内成瘤实验进一步验证WWP2对胃癌细胞体内生长能力的影响和分子机制。结果:WWP2能与LATS1相互结合。生物信息学分析显示WWP2在多种常见的癌症中异常表达,包括胃癌。免疫组化结果提示过表达WWP2与GC患者临床分期差、出现转移及预后不佳密切相关。WWP2在胃癌细胞系和组织中表达显著升高,上调WWP2明显促进胃癌细胞的恶性生物学行为,干扰WWP2则产生相反的效应。分子机制研究发现WWP2可以作为LATS1的负向调节因子从而诱导Hippo通路下游靶基因如CTGF、CYR61的转录;而逆转实验结果发现干扰LATS1能部分逆转干扰WWP2对胃癌细胞的抑制作用。裸鼠体内成瘤实验显示干扰WWP2能通过调控Hippo信号通路从而抑制胃癌细胞体内生长能力。结论:WWP2表达升高可能成为胃癌患者疾病进展和生存期较差的分子指标。WWP2可能通过泛素化降解LATS1进而调控Hippo-YAP信号通路活性促进胃癌发生进展。本研究首次阐明WWP2-LATS1-YAP信号轴在胃癌发生进展过程中发挥着重要的作用,可能为GC患者提供潜在的诊治新靶点。