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泛素-蛋白酶体途径(the ubiquitin-proteasome pathway,UPP)是人体重要的蛋白质代谢途径,细胞内80%以上错误折叠的蛋白质都通过UPP降解。该途径的靶蛋白主要包括:肿瘤抑制因子、转录激活因子、细胞周期调节因子等,当蛋白酶体过度降解p21、p53、NF-κB等抑癌因子,会引发各种肿瘤,故通过抑制蛋白酶体活性来影响肿瘤细胞的生长已成为治疗肿瘤的一种重要手段。卡非佐米(Carfilzomib)是第二代蛋白酶体抑制剂,已于2012年经FDA批准上市,用于治疗多发性骨髓瘤。与其他蛋白酶体抑制剂不同,它对蛋白酶体的选择性更强、专一性更高。但其仍会引起一些副作用,包括:外周神经毒性、中性粒细胞减少、血小板减少等。本论文以卡非佐米为先导化合物,旨在设计结构更加新颖、活性更高、毒性更小的新型四肽环氧酮类蛋白酶体抑制剂。本文根据卡非佐米与20S蛋白酶体的结合模式以及课题组长期从事蛋白酶体抑制剂研究的相关经验,共设计了3个系列的化合物。通过亲核取代、亲核加成、选择性还原、不对称环氧化、水解、成酰胺等反应合成了 20个结构新颖的目标化合物。目标化合物均经过高分辨质谱(HRMS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证。对这20个目标化合物的酶活性进行初步筛选,并进一步讨论构效关系,筛选出酶活较好的 5 个化合物 D187(IC50=17.21 nM)、D213(15.07 nM)、D214(17.89 nM)、D225(23.60 nM)和 D227(11.64 nM),它们的酶活和卡非佐米(11.42 nM)相当。进一步测试这5个化合物对多发性骨髓瘤细胞株U266、RPMI 8226和ARH-77 的细胞毒性,结果显示:D187(RPMI 8226:25.52 nM;ARH-77:73.60 nM;U266:36.94 nM)和 D213(RPMI 8226:14.69 nM;ARH-77:41.75 nM;U266:23.18 nM)这两个化合物细胞活性略优于卡非佐米(RPMI 8226:39.09nM;ARH-77:89.92 nM;U266:35.72 nM)。选择具有代表性的 D187、D213 以及卡非佐米进行分子动力学研究,从复合物总体结构变化、二级结构变化、回转半径、溶剂可及表面积变化、活性位点比较这5个角度对小分子药物的活性差异进行探究,为进一步的结构改造工作提供一定的理论指导。