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组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors, HDACIs),是一类针对组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases, HDACs)的新型抗肿瘤化合物,可促使HDACs乙酰化,致使染色质疏松,促进抗肿瘤基因的表达,抑制肿瘤发生。其中环肽类HDACIs具有结构稳定、功能较好等优点,且目前研究相对较少,抗肿瘤机理亦不明确,需进一步探索。论文首先汇总整理了所有化学合成的环肽类抑制剂,根据金属结合区的不同或结构中的典型特征进行分门别类。随后,利用Autodock4.2软件进行分子对接(100runs),依据抑制剂与酶分子的结合自由能大小进行初步筛选。结果显示,双环肽类羟肟酸抑制剂(5号、8号和9号)与FR3255衍生物抑制剂(57号、58号、59号和60号)具有较低的结合自由能。最终,我们选取本课题组所有的5个双环肽类羟肟酸抑制剂1-5进行深入研究。更为准确的分子对接(150runs)手段被用来分析双环肽抑制剂与HDAC2、HDAC4和HDAH三种酶的分子表面相互作用和疏水相互作用。对接结果与分子对接筛选结果基本一致,其中双环肽抑制剂对HDAC4有优于另外两种酶的选择性。MTT细胞毒性实验检测了双环肽抑制剂对6种肿瘤细胞(MCF-7、Hela、SMMC-7721、HL60、K562和U937)的抗增殖作用,结果与前期进行的酶抑制活性检测结果完全一致,4号抑制剂表现出了最佳活性。另外,双环肽抑制剂对三种难治愈的血癌细胞系敏感性差异很大,因此4号双环肽抑制剂对三种血癌细胞系的对抗作用成为关注的焦点。细胞核染色、细胞周期检测和细胞凋亡诱导检测实验分别探明了4号双环肽抑制剂对三种血癌细胞的功效。用药之后三种血癌细胞的细胞核形态均发生明显变化,有裂解倾向。U937细胞周期明显阻滞于G2/M期,K562和U937细胞则阻滞于S期。通过流式细胞仪检测细胞凋亡诱导情况,我们发现4号抑制剂在很大程度上诱导了K562细胞凋亡。综上所述,双环肽类HDACIs对血癌细胞具有很好的抗增殖、促凋亡和细胞阻滞等功效。血癌一直是医学领域未能攻克的难题之一,也曾有人发表关于HDACIs应用于血癌研究的论点,该类抑制剂应用于血癌的研究前景广阔,当然仍需很多更深入的基础和临床医学研究作为铺垫。