背景:流行性感冒是由流感病毒引起的常见呼吸道传染性疾病,流感病毒在感染后会通过诱发呼吸道的炎性反应,造成病毒性肺炎乃至心肌炎等多种并发症,甚至引发死亡。随着社会压力的增加,抑郁症患者日渐增多,有研究发现,抑郁症患者更易感染流感病毒,且临床症状加重。因此,研究抑郁症患者感染流感病毒后的免疫应答具有重要的意义。目的:本文的主要目的是研究在小鼠抑郁症模型中,流感病毒感染后的炎症反应并探究其主要的影响机制,为新药的开发研究提供靶点和参考。方法:本文使用慢性束缚应激模型（chronic restraint stress,CRS）来模拟应激抑郁的形成,将小鼠分为正常组,应激组,正常感染组,应激感染组,通过流式细胞术分析支气管肺泡灌洗液中的肺泡巨噬细胞中性粒细胞的比例变化,并检测支气管肺泡灌洗液的蛋白浓度和细胞数,HE染色观察肺部组织病理变化,实时荧光定量PCR检测肺组织中IL-1β,IL-6,TNF-α,IL-10等细胞因子的变化。GC-MS检测小鼠血清中三羧酸循环中丙酮酸,柠檬酸,异柠檬酸,琥珀酸,富马酸,苹果酸,α-酮戊二酸等代谢产物的变化。Dot blot观察小鼠肺泡巨噬细胞总体DNA甲基化水平的变化。ChIP实验研究小鼠肺泡巨噬细胞主要干性因子KLF2,KLF4的甲基化水平和表观遗传学变化。结果:通过研究发现,应激小鼠在流感病毒感染后,呈现出更加强烈的炎症反应,同时我们观察到在清除了肺泡巨噬细胞后,应激小鼠和正常小鼠在感染后的差异消失了,这说明了肺泡巨噬细胞在其中起到了关键作用。检测小鼠肺泡巨噬细胞功能发现,应激组小鼠肺泡巨噬细胞在感染后的凋亡较正常感染组更多,线粒体功能也较之正常感染组受到更多损伤,活性氧产生增加,氧化磷酸化水平显著性降低,ATP产生减少,运用代谢组学检测线粒体三羧酸循环的代谢产物发现,应激小鼠体内的α-酮戊二酸较正常组明显降低,α-酮戊二酸作为甲基化酶TET甲基胞嘧啶双加氧酶2（Ten-Eleven Ttranslocation 2,Tet2）的反应底物,会显著影响小鼠DNA甲基化水平,斑点杂交检测发现应激小鼠肺泡巨噬细胞甲基化水平较正常组小鼠显著性升高,同时通过ChIP检测发现干性因子Kmppel样因子4（Kmppel-like factor 4,KLF4）和 Kmppel 样因子 2（Kmppel-like factor 2,KLF2）的甲基化水平上升,羟甲基化水平降低。在回补了 α-酮戊二酸后,正常小鼠与应激小鼠感染后不存在显著性差异。结论:应激通过影响小鼠线粒体功能,导致小鼠体内α-酮戊二酸含量下降,引发肺泡巨噬细胞甲基化水平上升,干性因子KLF4和KLF2的甲基本化水平上升,影响肺泡巨噬细胞的自我更新;同时引起肺泡巨噬细胞感染凋亡的增加,和增殖能力减弱。导致应激小鼠在流感病毒感染后,呈现出更高的病毒载量和更加严重的炎症反应。