【摘 要】
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根据世卫组织2020年统计,前列腺癌是全球男性中发病率第二、死亡率第五的恶性肿瘤,在中国范围内,近年来,前列腺癌的发病率和死亡率都呈明显上升的趋势。虽然目前临床治疗手段（包括手术、雄激素剥夺以及放化疗）取得了很大进展,但前列腺癌仍是死亡率较高的肿瘤之一。前列腺癌干细胞（Prostate Cancer Stem Cell,PCSC）被认为是导致这些治疗手段失败的关键因素,它的存在导致了前列腺癌复发和
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根据世卫组织2020年统计,前列腺癌是全球男性中发病率第二、死亡率第五的恶性肿瘤,在中国范围内,近年来,前列腺癌的发病率和死亡率都呈明显上升的趋势。虽然目前临床治疗手段（包括手术、雄激素剥夺以及放化疗）取得了很大进展,但前列腺癌仍是死亡率较高的肿瘤之一。前列腺癌干细胞（Prostate Cancer Stem Cell,PCSC）被认为是导致这些治疗手段失败的关键因素,它的存在导致了前列腺癌复发和转移,患者预后不良甚至死亡。实验室前期研究发现,风险性SNP rs55958994所在增强子座位调控前列腺癌干细胞表型,研究显示该增强子的直接靶基因—细胞表面粘附蛋白CNTN1是其增强癌干细胞表型的关键因子,并且发现不同染色体来源的风险性SNP rs1041449、rs10486567、rs55958994所在座位增强子均能调节CNTN1基因表达,表明CNTN1是许多前列腺癌风险性遗传因素相关的节点型因子。本论文拟深入探究CNTN1与前列腺癌干细胞之间的关系,以期揭示它影响肿瘤的发生、发展及转移的分子机制。本课题主要运用CRISPR-Cas9技术在前列腺癌细胞系22Rv1中敲除CNTN1。研究发现,CNTN1敲除后细胞周期阻滞在G2/M期,细胞增殖能力、侵袭转移能力、克隆形成能力、干细胞出芽能力减弱,CD44+/CD24-干细胞亚群比例下降。通过RNA-seq分析揭示CNTN1调控的基因表达谱,对RNA-seq数据进行基因集富集分析（GSEA）发现CNTN1敲除后主要是TGF-β信号通路显著下调。EMT过程的发生被认为是癌干细胞形成和维持的重要机制之一,TGF-β信号通路能够通过多个不同的信号通路如Notch信号通路、PI3K/AKT信号通路来促进EMT过程。本研究发现CNTN1敲除后,癌干细胞以及EMT过程的生物标志物分子的表达会明显下调,TGF-β信号通路的靶基因的表达也会明显下降。这些研究结果表明,CNTN1能够通过TGF-β信号通路促进EMT过程,进而增强PCSCs表型,促进肿瘤细胞的生长和转移。这些研究结果为开发以癌干细胞为靶点的前列腺癌治疗手段提供了有价值的理论支持。
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