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第一部分COVID-19患者的临床特征及治疗情况目的:新型冠状病毒肺炎（Coronavirus disease 2019,COVID-19）在2019年底爆发并在全世界迅速蔓延。心血管代谢性疾病是COVID-19患者常见合并症并可显著增加患者的严重程度和死亡风险。他汀类药物是心血管代谢性疾病基础药物,但他汀类药物在COVID-19人群中的具体使用情况尚不清楚。本节研究将分析COVID-19患者中他汀药物使用具体情况以及他汀使用人群的临床特征,为进一步探究他汀类药物在COVID-19患者中的作用奠定基础。方法:收集2019年12月30日至2020年4月17日期间在湖北省21家医院收治的13981例COVID-19患者医疗信息。按照院内他汀使用与否将研究人群分为他汀组和非他汀组。非正态连续变量采用中位数（四分位数）统计形式,差异统计采用Mann-Whitney U检验。分类变量以数量（百分比）进行展示,差异统计采用Fisher精确检验或卡方检验。结果:研究人群中位年龄为58岁,48.9%为男性。高血压（34.8%）为最常见的合并基础疾病。研究人群中他汀类药物服用者共1219例（8.7%）。与非他汀组相比,他汀组患者年龄更高（66.0 vs.57.0岁,P＜0.001）,合并高血压、糖尿病、冠心病和脑血管疾病的比例更高。他汀组入院时炎症标志物包括中性粒细胞计数和降钙素原水平升高,肝功能指标谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平升高,肾功能指标估计肾小球滤过率降低,凝血指标D-二聚体升高,血脂指标低密度脂蛋白和总胆固醇升高的患者比例均显著高于非他汀组。阿托伐他汀是他汀组内最常用的他汀类药物。结论:他汀是COVID-19患者中常用治疗药物。与未使用他汀类药物的患者相比,接受院内他汀类药物治疗的患者在入院时呈现更严重的炎症和器官功能损伤。第二部分COVID-19患者中他汀类药物的疗效和安全性评价目的:在既往临床研究中证实了他汀类药物可能会对肺炎和急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）有治疗作用。同时,他汀类药物被证实具有抗炎和潜在的抗病毒感染作用。因此,他汀类药物被提出或许可以用于治疗COVID-19。但是,他汀类药物对于血管紧张素转换酶2的上调作用提示服用他汀可能带来更大的COVID-19感染及恶化风险。为解决当前关于他汀在COVID-19人群中使用争议,本研究将评价院内他汀类药物使用与COVID-19患者死亡、器官损伤和不良反应之间的关系,为他汀类药物对COVID-19患者的预后影响提供直接的临床证据。方法:研究人群包括13981例COVID-19。随访时间设定为入院后28天。主要结局为死亡,次要结局包括ARDS、脓毒性休克、急性肝损伤、急性肾损伤、急性心损伤,以及代表病情恶化的次要结局包括入住ICU和有创机械通气。他汀相关不良反应定义为谷丙转氨酶和肌酸激酶的异常升高。采用混合效应Cox模型,Time-varying Cox模型和边缘结构模型（MSM）评价他汀类药物使用与临床结局的关系。结果:随访的13981例COVID-19患者中有938人死亡,其中他汀组死亡67人（死亡率5.5%）,非他汀组死亡871人（死亡率6.8%）。与非他汀组比较,他汀组的院内28天全因死亡率显著降低（IRR=0.78,95%CI:0.61-0.996,P=0.046）。通过混合效应Cox模型（校正HR=0.50,95%CI:0.38-0.65,P＜0.001）,Time-varying Cox模型（校正HR=0.63,95%CI:0.48-0.84,P=0.001）和MSM模型（校正HR=0.72,95%CI:0.54-0.97,P=0.032）计算,结果均提示他汀组死亡风险比非他汀组的显著降低。针对他汀药物使用与死亡关联的敏感性分析结论与上述一致。此外,由混合效应Cox模型可知他汀组ARDS（校正HR=0.83,95%CI:0.72-0.97,P=0.015）,入住ICU（校正HR=0.69,95%CI:0.56-0.85,P=0.001）和有创机械通气（校正HR=0.37,95%CI:0.26-0.53,P＜0.001）发生风险显著低于非他汀组。不良反应肌酸激酶升高和谷丙转氨酶升高3倍的风险在两组间没有显著差异。结论:院内他汀类药物使用与COVID-19死亡风险降低显著相关,并且不增加器官损伤或不良反应风险。这些结果为他汀类药物治疗COVID-19的疗效评价的前瞻性研究和随机对照试验的开展提供了支持证据,也为全球提供一种低成本且高可及性的COVID-19的潜在治疗策略。第三部分COVID-19患者中他汀类药物的临床作用机制目的:他汀药物的临床多效性包括血脂调节作用,抗炎和免疫调节作用以及心血管保护作用。同时,血脂代谢改变、炎症反应和心血管损伤都已经被证实是COVID-19的重要病理生理机制。因此本研究将通过分析院内使用和未使用他汀类药物的COVID-19患者中血脂、炎症及心肌酶指标的动态变化来揭示他汀药物在COVID-19患者中的临床作用,为他汀类药物用于治疗COVID-19提供机制证据。方法:将回顾性队列中他汀组与非他汀组通过倾向性评分匹配方法对入院时两组间不平衡因素进行匹配。在匹配后他汀组和非他汀组中通过局部加权回归散点平滑（Locally weighted regression and smoothing scatterplot,Lowess）模型分析入院后28天的血脂谱（总胆固醇,甘油三酯,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白）,炎症指标（白介素-6,C反应蛋白,中性粒细胞）以及心肌损伤标志物（肌酸激酶,肌酸激酶同工酶MB,高敏肌钙蛋白I,肌红蛋白）动态特征。结果:按照1:4比例匹配得到他汀组（N=861）和非他汀组（N=3444）。由Lowess模型可知他汀组与非他汀组的血脂谱动态变化没有显著差异。入院后他汀组的炎症指标白介素-6,C反应蛋白和中性粒细胞绝对值水平始终低于非他汀组,且展现出更明显的下降趋势。住院期间高敏肌钙蛋白I在他汀组均呈现比非他汀组中更稳定且更低的水平。然而,肌酸激酶、肌酸激酶同工酶MB和肌红蛋白在两组间动态拟合曲线没有显著差异。结论:COVID-19患者服用他汀药物可显著降低炎症水平,这一结论为他汀药物在COVID-19患者中的使用提供了机制证据。第四部分COVID-19合并高血压患者中他汀联用ACEI/ARB类药物的预后影响目的:高血压是COVID-19患者不良预后的高危因素。在临床上,他汀类药物常会联合血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI）或血管紧张素II受体阻断剂（Angiotensin receptor blocker,ARB）用于治疗高血压。他汀类药物与ARB类药物组合曾被用于治疗埃博拉,并显示出一定的疗效。然而,对于COVID-19,ACEI和ARB的临床应用与他汀类药物在增加ACE2表达方面存在类似的困境。因此,本研究将评价他汀联合ACEI/ARB类药物治疗对高血压合并COVID-19人群的预后影响。方法:研究纳入同时服用他汀类药物和降压药物的高血压合并COIVD-19患者（N=922）,并根据服用降压药种类将研究人群分为他汀+ACEI/ARB组（N=319）与他汀+非ACEI/ARB组（N=603）。以院内随访28天全因死亡为主要结局,次要结局包括ARDS、脓毒性休克、急性肝损伤、急性肾损伤、急性心损伤、入住ICU和有创机械通气。采用混合效应Cox比例风险模型,Time-varying Cox模型和MSM模型计算两组间临床结局发生风险。同时,利用倾向性评分匹配方法对他汀+ACEI/ARB组和他汀+非ACEI/ARB组进行匹配,并进一步采用混合效应Cox模型计算匹配后两组间临床结局风险比。结果:混合效应Cox模型,Time-varying Cox模型和MSM模型计算结果提示他汀合并ACEI/ARB治疗与高血压合并COVID-19患者的28天全因死亡率之间均没有显著相关性。然而,混合效应Cox模型分析匹配他汀+ACEI/ARB组和匹配他汀+非ACEI/ARB组死亡风险结果提示他汀联用ACEI/ARB与患者死亡风险显著降低相关（校正HR=0.32,95%CI:0.12-0.82,P=0.018）。匹配前两组间次要临床结局发生风险无显著差异。匹配后他汀+ACEI/ARB组的ARDS（校正HR=0.59,95%CI:0.37-0.92,P=0.020）和急性心损伤（校正HR=0.61,95%CI:0.38-0.97,P=0.038）发生风险显著降低。结论:他汀联合ACEI/ARB类药物不会显著增加伴发高血压的COVID-19患者的全因死亡及器官损伤等不良结局风险。在高血压合并COVID-19患者人群中使用他汀类药物联合ACEI/ARB类药物是安全的。