背景:病理性心肌肥厚及其导致的心力衰竭是全世界最常见的死亡原因之一。蛋白降解异常,尤其是细胞器和膜蛋白溶酶体降解途径的受损,参与了病理性心肌肥厚的进程。然而,其潜在机制尚未完全阐明。方法:我们检测了TMBIM1的m RNA和蛋白水平在心衰患者和主动脉缩窄术（aortic banding,AB）诱导的小鼠心肌肥厚的心脏组织中的表达变化。我们构建了心脏特异性Tmbim1基因敲除和心脏特异性Tmbim1过表达的小鼠,并对这些小鼠进行AB手术。通过基因芯片、共聚焦、免疫共沉淀等手段探讨TMBIM1对心肌肥厚调控的下游分子机制。通过构建Tmbim1/Tlr4双基因敲除（DKO）小鼠,明确TMBIM1对心肌肥厚的调控作用是否依赖于TLR4。最后,通过慢病毒介导的TMBIM1基因过表达,我们在食蟹猴心肌肥厚模型中探讨了TMBIM1的治疗转化潜能。结果:在心衰患者和心肌肥厚的小鼠心脏样本中,我们发现TMBIM1表达水平显著下调。心脏特异性Tmbim1基因敲除加重了AB手术诱导的小鼠心肌肥厚。而Tmbim1过表达抑制了心肌肥厚的发展。转录组学分析显示,Tmbim1基因敲除影响了TLR4信号。进一步应用Tmbim1/Tlr4 DKO小鼠证实,TMBIM1对心肌肥厚的调控作用依赖于TLR4。免疫荧光染色结果显示,TMBIM1促进了活化的TLR4的溶酶体降解途径。免疫共沉淀的结果表明,TMBIM1通过PTAP序列与TSG101直接相互作用,促进了多泡体（MVB）的形成,加快了TLR4向溶酶体的转运。最后,慢病毒介导的TMBIM1过表达抑制了AB手术诱导的食蟹猴心肌肥厚。结论:TMBIM1通过促进活化的TLR4的溶酶体降解来抑制病理性心肌肥厚的发展。我们的研究结果揭示了TMBIM1作为MVB调控因子,在病理性心肌肥厚过程中的关键作用,以及囊泡运输在心肌肥厚信号网络调控中的功能。另外,靶向TMBIM1-TLR4,可能是治疗心肌肥厚和心力衰竭的一种新策略。