利用生物信息学方法鉴定非小细胞肺癌预后相关的miRNA

来源 :广西医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:ptcptsu
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目的:大量的研究证明肿瘤的发生与组织循环中的mi RNA的表达水平有着十分密切的关系。本研究通过生物信息学方法筛选非小细胞肺癌(NSCLC)预后相关的mi RNA并分析其作用的靶基因在NSCLC预后的生物学功能。方法:从癌症基因图谱(TCGA)数据库下载NSCLC患者的mi RNA表达谱数据和临床信息共1051例(961个NSCLC样本和90个正常样本)。通过R语言的“edge R”包,获取在正常组织和NSCLC组织中差异表达的mi RNA。根据筛选标准共有906例生存时间完整的肿瘤样本纳入研究,将这些样本随机随机分为训练集(454例)和验证集(452例)。在训练集中通过单因素COX回归分析差异表达的mi RNA筛选出与预后相关的mi RNA,P<0.05。接着通过多因素COX回归分析建立与NSCLC预后相关mi RNA风险模型。在各组(训练集、验证集、整个数据集)进行生存分析(K-M曲线分析)及绘制受试者工作特征曲线法(ROC曲线分析)验证模型的预测准确度。在整个数据集中对风险模型进行多指标ROC曲线分析、独立预后分析、临床相关性分析评估风险模型在NSCLC的预后效能。使用Target Scan,mi RDB,mi RTar Base在线工具预测mi RNA靶基因,通过Cytoscape 3.6.1软件构建mi RNA-m RNA调控网络。通过基因本体论(GO)富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路分析评估mi RNA靶基因的生物学功能。结果:根据差异分析筛选标准在正常组织和肿瘤组织样本中共检测到387个差异表达的mi RNA,在训练集中通过COX回归分析,筛选出7个与生存预后最显著相关的mi RNA(hsa-mi R-615-3p、hsa-mi R-556-3p、hsa-mi R-1293、hsa-mi R-4661-5p、hsa-mi R-99a-3p、hsa-mi R-215-5p、hsa-mi R-187-3p),构建NSCLC预后模型,根据风险评分中位值将各集样本分为高低风险组。在训练集、验证集、整个数据集中高风险组3年和5年的总生存率均低于低风险组的总生存率(训练集3年K-M曲线:HR:1.736 95%CI=1.357-2.222,p<0.001;训练集5年K-M曲线:HR:1.814 95%CI=1.390-2.369,p<0.001;验证集3年K-M曲线:HR:1.61795%CI=1.267-2.064,p<0.001;验证集5年K-M曲线:HR:1.69795%CI=1.298-2.217,p<0.001;整个数据集3年K-M曲线:HR:1.69995%CI=1.429-2.020,p<0.001,整个数据集5年K-M曲线:HR:1.79195%CI=1.484-2.161,p<0.001)。ROC曲线分析提示曲线下的面积(训练集:3年AUC=0.651,5年AUC=0.650;验证集3年AUC=0.619;5年AUC=0.589;整个数据集:3年AUC=0.635,5年AUC=0.617)对NSCLC生存率的评估结果表明三组的预测结果均有较好的准确性,且可作为独立预测预后因素(HR:1.761 95%CI=1.514-2.050;P<0.001)。在比较风险模型与其他临床性状对NSCLC预后预测的准确性,ROC曲线分析显示曲线下面积分别为风险模型(AUC=0.888)、性别(AUC=0.416)、T(AUC=0.577)、M(AUC=0.519)、N(AUC=0.334)。临床相关性分析结果表明风险模型中hsa-mi R-1293、hsa-mi R-187-3p、hsa-mi R-615-3p、hsa-mi R-4661-5p、hsa-mi R-215-5p与临床分期相关p<0.05。hsa-mi R-615-3p、hsa-mi R-1293、hsa-mi R-187-3p与肿瘤大小相关p<0.05,hsa-mi R-215-5p与淋巴结和远处转移相关,p<0.05。共预测风险模型中mi RNA的靶基因201个。GO和KEGG功能评估表明,这些基因主要富集于细胞粘附连接、细胞增殖和迁移等生物学过程。此外,靶基因中的ACSL4、APLN、TMEM164、PXMP4与NSCLC患者的生存状态相关,p<0.05。通过String在线工具构建蛋白质相互作用网络(PPI),通过Cytoscape 3.6.1软件筛选出12个中枢基因(ADCY9、CNR1、ADRB2、CXCL2、ITPR1、PPARGC1A、ACSL1、CACNA1C、NMUR1、KAT2B、CCL21、FCGR3A)这些基因与NSCLC的进展密切相关。结论:本研究发现的mi RNA预后风险模型可以作为NSCLC的预后预测生物标志物。
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